Содержание
Некоторые исследователи считают, что гипотеза амилоидного каскада лучше всего объясняет причину болезни Альцгеймера.Хотя многие вопросы все еще остаются без ответа, гипотеза амилоидного каскада предполагает, что чрезмерное накопление пептида, называемого амилоид-бета, является ключевым событием при болезни Альцгеймера: это накопление вызывает серию событий, которые приводят к гибели клеток мозга и, в конечном итоге, Болезнь Альцгеймера.
Что такое амилоид-бета?
Бета-амилоид, также называемый бета-амилоидом, образуется из большого белка, называемого белком-предшественником амилоида (APP). Исследователи еще точно не знают функции APP, но она может влиять на активность клеток мозга.
Специальные ферменты (так называемые секретазы) разрезают этот белок на определенных участках, и одним из продуктов этого «расщепления» является пептид бета-амилоид.
Эти пептиды бета-амилоида объединяются в так называемые олигомеры, и, согласно гипотезе амилоидного каскада, именно эти олигомеры токсичны для клеток мозга, вызывая очень ранние когнитивные проблемы при болезни Альцгеймера.
Позже эти олигомеры образуют бляшки, характерные для болезни Альцгеймера, но именно олигомеры, в отличие от бляшек, являются действительными токсическими агентами.
Разрушение синапсов
На самом деле исследования, опубликованные в журнале Наука в 2013 году было обнаружено, что бета-амилоид начинает разрушать синапсы, прежде чем он сгруппируется в бляшки, которые приводят к гибели нервных клеток.
Используя генно-инженерных мышей, исследователи идентифицировали новый белок, названный PirB у мышей и LilrB2 у людей, привлекающий кластеры бета-амилоида и запускающий каскад биохимических активностей, которые приводят к разрушению синапсов.
Мыши без PirB были устойчивы к нарушению памяти и потере синапсов, связанных с болезнью Альцгеймера.
Актин и Кофилин
Кроме того, исследование выявило еще один фермент, кофилин, и его взаимодействие с белком актином может быть ключом к пониманию ухудшения памяти при болезни Альцгеймера.
Актин - это строительный белок, необходимый для поддержания синаптической структуры. Кофилин расщепляет актин.
Когда бета-амилоид связывается с PirB, активность кофилина увеличивается, что приводит к разрушению актина и разрушению синапсов, что приводит к потере памяти.
Цели наркотиков
Гипотеза бета-амилоида сыграла важную роль в разработке лекарств для профилактики и лечения болезни Альцгеймера. Однако на сегодняшний день фармацевтические компании не добились в этом особого успеха.
Соланезумаб
В 2016 году Eli Lilly прекратила испытания своего препарата для лечения болезни Альцгеймера соланезумаб после того, как пациенты, принимавшие его, не продемонстрировали никаких признаков улучшения по сравнению с теми, кто принимал плацебо.
Препарат, предназначенный для уменьшения образования амилоидных бляшек в головном мозге, был изучен на 2129 пациентах с диагнозом слабоумие легкой степени из-за болезни Альцгеймера, участвовавших в многонациональном исследовании EXPEDITION3.
Хотя исследования показывают, что соланезумаб был эффективен в разрушении бляшек бета-амилоида, препарат не влиял на когнитивные функции.
Verubecestat
В 2017 году компания Merck прекратила испытания своего препарата для лечения болезни Альцгеймера вербецестат, ингибитора фермента 1 (BACE), предшественника бета-амилоида.
В исследовании 1958 пациентов с клиническим диагнозом болезни Альцгеймера от легкой до умеренной степени тяжести было обнаружено, что препарат снижает уровень бета-амилоида в спинномозговой жидкости, но не влияет на память или когнитивные функции.
Испытание было прервано досрочно из-за отсутствия эффективности и побочных эффектов, включая сыпь, падения и травмы, нарушение сна, суицидальные мысли, потерю веса и изменение цвета волос.
Альтернативные теории
Несмотря на ряд доказательств, подтверждающих гипотезу амилоидного каскада, есть и ряд проблем. Во-первых, бета-амилоид, который накапливается в бляшках, возникает при нормальном старении, а также при болезни Альцгеймера.
С другой стороны, отложения другого белка, называемого тау, образуют клубки, которые лучше коррелируют с когнитивными проблемами при болезни Альцгеймера, чем бляшки.
Наконец, есть другие альтернативные теории, такие как гипотеза митохондриального каскада, которые были предложены в качестве объяснения причин болезни Альцгеймера.