Содержание
Гиперпрогрессия (или гиперпрогрессия) - это термин, который используется для описания ускоренного (более быстрого, чем ожидалось) роста или прогрессирования рака после начала лечения. Хотя в прошлом это редко наблюдалось при использовании других методов лечения, гиперпрогрессия стала более распространенной благодаря добавлению иммунотерапевтических препаратов для лечения некоторых запущенных форм рака.Лекарства, такие как Опдиво (ниволумаб) и Кейтруда (пембролизумаб), иногда могут приводить к устойчивому ответу (долгосрочному контролю) даже при очень запущенных формах рака, но также могут приводить к гиперпрогрессии примерно у 3–29% людей в зависимости от типа. прогрессирования рака, что может быть связано с более низкой выживаемостью.
Мы рассмотрим, что мы знаем в настоящее время о гиперпрогрессии, чем она отличается от псевдопрогрессии, и кто может подвергаться большему риску развития этого быстрого прогрессирования рака при приеме иммунотерапевтических препаратов.
Основы
Препараты иммунотерапии изменили правила игры в лечении рака для многих людей. Некоторые люди очень хорошо реагируют на эти препараты («суперответчики»), достигая стойкого ответа (длительного эффекта лечения) с частичной или полной ремиссией опухолей, которая в противном случае была бы быстро фатальной.
Однако в то же время у небольшого числа людей может наблюдаться парадоксальный эффект (гиперпрогрессия рака), приводящий к более низкой, чем ожидалось, выживаемости. Гиперпрогрессия впервые была описана как «вспышка болезни», которая произошла при приеме Опдиво (ниволумаб) в 2016 году.
Определение
В настоящее время нет общепринятого определения гиперпрогрессии. По этой причине также трудно определить точную частоту явления, поскольку она может варьироваться в зависимости от используемого определения. Определения, которые использовались в исследованиях, включают:
- Время до неэффективности лечения (TTF) менее 2 месяцев
- Увеличение опухолевой нагрузки более чем на 50% (увеличение роста и / или увеличение метастазов) по сравнению со сканированием, проведенным до начала иммунотерапии.
- Изменение скорости роста опухоли более чем на 50%
Изменение скорости роста опухоли, возможно, является наиболее точным (кинетика роста опухоли), но требует рассмотрения скорости роста до начала иммунотерапии и сравнения ее со скоростью роста (темп прогрессирования) после начала лечения. Когда перед иммунотерапией используются другие виды лечения (когда иммунотерапия используется в качестве лечения второй линии или позже), для выполнения этих расчетов может быть доступно сканирование, но при использовании иммунотерапевтических препаратов первой линии сравнение может оказаться невозможным.
Гиперпрогрессию также можно заподозрить на основании симптомов, когда после назначения иммунотерапевтических препаратов наблюдается кажущееся резкое и быстрое прогрессирование рака.
Гиперпрогрессия против псевдопрогрессии
Когда после начала иммунотерапии наблюдается усиление роста опухоли, важно попытаться отличить это от другого явления, которое иногда наблюдается при применении этих препаратов: псевдопрогрессии. Псевдопрогрессия определяется как начальное увеличение видимого размера опухоли (или количества метастазов) после начала иммунотерапии до того, как будет замечено уменьшение размера. О псевдопрогрессии сообщалось у 0,6–5,8% людей в зависимости от исследования и типа опухоли.
Раки и методы лечения, при которых отмечается гиперпрогрессия
Гиперпрогрессия чаще всего наблюдается у людей, принимающих ингибиторы контрольных точек. Сюда входят препараты, нацеленные на ингибиторы PD-1 (запрограммированная гибель клеток), PD-L1 (лиганд запрограммированной гибели клеток) и CTLA-4 (цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный антиген 4). Примеры препаратов из этой категории:
- Опдиво (ниволумаб): ПД-1
- Кейтруда (пембролизумаб): ПД-1
- Либтайо (цемиплимаб): PD-1
- Тецентрик (атезолизумаб): PD-L1
- Имфинзи (дурвалумаб): PD-L1
- Бавенсио (авелумаб): PD-L1
- Ервой (ипилимумаб): CTLA-4
Раковые заболевания, при которых отмечалось гиперпрогрессирование этих препаратов, включают:
- Немелкоклеточный рак легкого
- Меланома
- Рак толстой кишки
- Рак мочевого пузыря
- Рак головы и шеи (плоскоклеточный рак)
- Рак яичников
- Лимфомы
Частота и влияние гиперпрогрессии
Эта частота гиперпрогрессии на ингибиторах контрольных точек зависит как от типа рака, так и от измерения (какое определение используется). В целом, оценки частоты колеблются от 2,5% до 29,4%.
Исследование 2018 г., опубликованное в JAMA изучили частоту гиперпрогрессии у людей с далеко зашедшим немелкоклеточным раком легкого. В этом исследовании было обнаружено, что 13,8% людей, получавших иммунотерапию, испытали гиперпрогрессию по сравнению с 5,1%, получавшими только химиотерапию. Псевдопрогрессия наблюдалась у 4,6%. Что касается влияния гиперпрогрессии, этот феномен был связан с худшим выживанием; ожидаемая продолжительность жизни составила всего 3,8 месяца у тех, кто испытал гиперпрогрессию, по сравнению с 6,2 месяцами у тех, кто не испытал.
Дополнительная информация о частоте гиперпрогрессии немелкоклеточного рака легкого была представлена на Всемирной конференции по раку легких в 2019 году в Барселоне. В ходе исследования исследователи изучали людей, получавших ингибиторы иммунных контрольных точек в итальянском медицинском центре в период с 2013 по 2019 год. Они разделили тех, кто прошел хотя бы один курс иммунотерапии, на одну из четырех категорий:
- Ответившие (22,2%)
- Стабильная болезнь как лучший ответ (26,8%)
- Прогресс как лучший ответ (30,4%)
- Гиперпрогрессия (20,6%)
Затем они искали характеристики, которые могли бы предсказать, какие люди испытают гиперпрогрессию. Результаты были в основном противоречивыми (они не могли делать прогнозы на основе степени и местоположения заболевания и т. Д.), Но оказалось, что люди с более низким статусом работоспособности (оценка ECOG-PS выше 1) были более склонны к испытывают гиперпрогрессию.
Механизм гиперпрогрессии
Было предложено несколько теорий, объясняющих феномен гиперпрогрессии, но в настоящее время это не совсем понятно. Некоторые исследователи предположили, что в основе ответа может лежать иммунный механизм, при этом ингибиторы контрольных точек парадоксальным образом вызывают подавление иммунитета, а не иммунный ответ.
Было высказано предположение, что рецептор Fc (белок на поверхности иммунных клеток, называемых макрофагами, который связывает антитела) может играть роль. Было обнаружено, что образцы опухолей людей, которые испытали гиперпрогрессию, имели большее количество связанных с опухолью макрофагов (макрофаги - это клетки, которые являются частью иммунной системы, которые присутствуют в области, окружающей опухоль, или «микроокружение опухоли»). Теория состоит в том, что ингибиторы контрольных точек могут связываться с этим рецептором Fc на макрофагах, каким-то образом заставляя их вести себя так, чтобы способствовать росту опухоли.
Тем не менее, точный механизм остается неизвестным, и в настоящее время ведутся исследования, которые, как мы надеемся, позволят исследователям изучить способы как предсказать, когда может произойти гиперпрогрессия, так и найти способы предотвратить это явление.
Факторы риска
К сожалению, в настоящее время не существует простых тестов (биомаркеров), позволяющих предсказать, у каких пациентов может наблюдаться гиперпрогрессия, хотя было отмечено несколько потенциальных факторов риска. Некоторые исследования показали, что гиперпрогрессия чаще встречается у людей с более высокой опухолевой нагрузкой (более крупные опухоли или большее количество метастазов), а другие - нет. Некоторые обнаружили, что это чаще встречается у людей с плохой успеваемостью, а другие нет. Рак головы и шеи, по-видимому, чаще встречается у пожилых людей (но это не наблюдается в других исследованиях), а также у людей, у которых есть рецидивы в областях, ранее обработанных радиацией.
Тесты для прогнозирования того, кто с большей вероятностью отреагирует на ингибиторы контрольных точек (например, уровни PD-L1), похоже, не имеют никакой связи (в настоящее время) с гиперпрогрессией.
Специфические генетические изменения в опухолевых клетках
Люди с опухолями, несущими определенные генетические изменения (такие как мутации и перестройки), по-видимому, подвергаются большему риску развития гиперпрогрессии.
Люди, у которых есть опухоли, несущие мутации EGFR, могут с большей вероятностью испытать гиперпрогрессию, частота которых составила 20% в одном исследовании. Риск был значительно выше у людей, у которых были амплификации MDM2 (50%) и MDM4 (67%). Опухоли с изменениями DNMT3A также увеличивают риск.
Тестирование на геномные изменения, такие как ингибиторы EGFR, в настоящее время рекомендуется для всех с немелкоклеточным раком легких, особенно с аденокарциномой легких, но обычно не проводится для всех, у кого есть опухоли, которые лечатся с помощью иммунотерапии, и, следовательно, есть много чего узнать. . Более широкое использование тестов, таких как секвенирование следующего поколения (тесты, которые проверяют большое количество возможных генетических изменений в опухолях), может помочь определить эти, а также другие генетические факторы риска в будущем.
Диагностика
Диагностика гиперпрогрессии может быть сложной задачей. Поскольку ингибиторы контрольных точек иногда могут привести к стойкому ответу, важно не спешить с диагнозом и слишком быстро прекращать лечение. В то же время, поскольку гиперпрогрессия связана с более низкой выживаемостью, важно поймать ее как можно быстрее. Гиперпрогрессию можно заподозрить либо в том случае, если опухоль увеличивается при визуализации, либо если у человека наблюдается значительное ухудшение симптомов.
Когда это происходит?
Гиперпрогрессия может происходить быстро и была задокументирована всего через два дня после введения дозы иммунотерапии. В отчете о клиническом случае за 2019 год отмечен пациент с раком легких, у которого опухоль в легком увеличилась в размере с 40 до 57 миллиметров через два дня после приема Кейтруды.
Результаты биопсии
Биопсия опухоли, которая кажется гиперпрогрессивной, может помочь отличить псевдопрогрессию от гиперпрогрессии, но она инвазивна. Поэтому при постановке диагноза чаще всего используется клиническая оценка.
Возможность использовать образцы жидкой биопсии (анализы крови для поиска внеклеточной циркулирующей опухолевой ДНК) была предложена, хотя это все еще недостаточно изучено. Хотя было предсказано, что внеклеточная ДНК должна уменьшаться, если это псевдопрогрессия, и увеличиваться, если это гиперпрогрессия, для ответа на этот вопрос необходимы клинические испытания.
Симптомы и исследования изображений
Оценка общего состояния здоровья человека и симптомов имеет решающее значение при постановке диагноза гиперпрогрессии.
Если при визуализации отмечается увеличение размера опухоли (и / или увеличение количества метастазов), это необходимо соотнести с клиническими симптомами. При ухудшении симптомов (например, усиление боли, ухудшение общего состояния здоровья и т. Д.) Может потребоваться немедленное прекращение приема иммунотерапевтического препарата. Однако, если люди выглядят стабильными или симптомы улучшаются, иммунотерапию можно осторожно продолжить с частыми посещениями для контроля симптомов и сканированием.
Если симптомы ухудшаются, необходимо немедленно сделать визуализационные тесты. Увеличение размера опухоли может указывать на гиперпрогрессию. Даже если сканирование в норме, необходимо рассмотреть другие причины ухудшения (например, побочные эффекты иммунотерапевтических препаратов).
Конечно, все люди разные, и любые решения о продолжении или прекращении иммунотерапии потребуют рассмотрения конкретной ситуации человека.
Дифференциальная диагностика
Как псевдопрогрессия, так и интерстициальное заболевание легких (потенциальное осложнение иммунотерапии) на ранней стадии могут казаться похожими на гиперпрогрессию, и их необходимо учитывать при дифференциальной диагностике.
Ведение и лечение
Если есть серьезные подозрения на гиперпрогрессию, иммунотерапию следует немедленно прекратить. Следующие шаги, однако, не определены, поскольку фемоненон относительно новый. Кроме того, после возникновения гиперпрогрессии многие люди тяжело болеют и могут плохо переносить дополнительные методы лечения. В целом считается, что своевременное применение химиотерапевтических препаратов (таких как таксол (паклитаксел)), влияющих на клеточный цикл, может стать следующим шагом для тех, кто способен переносить дальнейшее лечение.
Прогноз
Как отмечалось ранее, гиперпрогрессия включает не только более быстрый рост опухоли, но и более низкую выживаемость, чем можно было бы ожидать в противном случае (по крайней мере, в одном исследовании).
Профилактика
В настоящее время трудно предсказать, у кого разовьется гиперпрогрессия на иммунотерапевтических препаратах, и, следовательно, когда ставить под сомнение использование этих препаратов. Также неизвестно, есть ли другие способы снижения риска. Высказывались некоторые опасения по поводу увеличения скорости гиперпрогрессии у людей с мутациями EGFR, но большинство исследователей не считают, что это причина для полного отказа от лекарств. Напротив, возможность того, что использование этих лекарств может привести к устойчивому ответу (и увеличению продолжительности жизни), по-прежнему требует рассмотрения.
Слово от Verywell
Гиперпрогрессия - это серьезное явление, которое вызывает все большую озабоченность в связи с широким применением иммунотерапевтических препаратов от рака. С одной стороны, незамедлительное прекращение приема ингибиторов контрольных точек, если гиперпрогрессия наступает в критическом состоянии, поскольку это состояние может снизить выживаемость, но важно не выбросить пресловутого ребенка вместе с водой из ванны; если это псевдопрогрессия, а не гиперпрогрессия, прекращение приема препарата может привести к прекращению терапии, потенциально спасающей жизнь.
Поскольку в настоящее время не существует простого диагностического теста, который мог бы отличить гиперпрогрессию от псевдопрогрессии или других побочных эффектов иммунотерапевтических препаратов, необходимо тщательное и индивидуальное клиническое суждение.
Такое же клиническое суждение необходимо при принятии решения о применении иммунотерапевтических препаратов у тех, кто может подвергаться большему риску; такие как опухоли с мутациями EGFR или изменениями MDM2 / MDM4. Лучшее понимание частоты гиперпрогрессии по сравнению с частотой устойчивых реакций у людей, укрывающих эти изменения, может сделать это более ясным в будущем.
В ближайшем будущем мы, вероятно, узнаем гораздо больше. Оценка жидких биопсий, а также биопсий опухолей, взятых во время гиперпрогрессии, поможет исследователям лучше понять основной механизм. Надеемся, что дальнейшие исследования также помогут врачам лучше предсказать, у кого может развиться это серьезное осложнение лечения рака, а у кого нет. Существует также мнение, что лекарства для противодействия гиперпрогрессии (например, ингибиторы MDM2) могут стать вариантом в будущем.