Обзор ингибиторов JAK

Содержание

• Что они делают
• Ксельянц (тофацитиниб)
• Олумиант (барицитиниб)
• Джакафи (руксолитиниб)
• Ринвок (упадацитиниб)
• Что в конвейере?
• Возможные побочные эффекты

Ингибиторы янус-киназы (JAK) представляют собой группу лекарств, которые подавляют активность и реакцию одного или нескольких ферментов янус-киназы (JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2). Эти ферменты стимулируют воспаление и аутоиммунитет. Вмешиваясь в сигнальные пути, которые позволяют это, ингибиторы JAK могут помочь в лечении рака и воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит (RA) и псориатический артрит (PsA).

Помимо предложения варианта лечения, когда другие не помогли, ингибиторы JAK выпускаются в форме таблеток, что обычно более привлекательно, чем необходимость инъекции или инфузии биологического препарата.

В настоящее время в Соединенных Штатах доступно лишь несколько препаратов-ингибиторов JAK. Они есть:

• Ксельянц (тофацитиниб)
• Олумиант (барицитиниб)
• Джакафи (руксолитиниб)
• Ринвок (упадацитиниб)

Все одобренные ингибиторы JAK нацелены на все ферменты JAK. Несколько других в настоящее время находятся в стадии разработки, многие из которых являются селективными в отношении определенных ферментов JAK.

Что они делают

Люди с РА, раком и другими воспалительными состояниями вырабатывают слишком много цитокинов. Эти белки играют ключевую роль в развитии воспаления.

Как правило, воспаление - это хорошо, потому что оно помогает защитить организм от болезней. Однако, когда цитокины прикрепляются к рецепторам на иммунных клетках, клетки получают сигнал производить еще больше цитокинов. Затем ферменты JAK добавляют к своим рецепторам химический фосфат, который привлекает белки STAT. Белки STAT далее связываются и размножаются.

Результатом всего этого является усиление воспаления, которое становится проблематичным. Одна из проблем заключается в том, что это делает вас восприимчивым ко всем видам аутоиммунных заболеваний - состояний, при которых ваша иммунная система атакует здоровые нормальные ткани вашего тела.

Ферменты JAK вносят основной вклад в процесс создания и поддержания аутоиммунитета. Блокируя эти ферменты, ингибиторы JAK останавливают аутоиммунный процесс и сообщения, исходящие от цитокинов. Это успокаивает работающую иммунную систему, помогает облегчить воспаление и облегчает другие связанные симптомы.

Ксельянц (тофацитиниб)

Ксельянц получил одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2012 году и является одним из наиболее часто назначаемых препаратов в своем классе.

Использует

Ксельянкс одобрен для лечения:

• Ревматоидный артрит
• Псориатический артрит
• Язвенный колит

Хотя в настоящее время он не одобрен для других целей, несколько исследований показали, что Xeljanz эффективен при лечении:

• Болезнь Крона
• Очаговая алопеция
• Витилиго
• Псориаз
• Атопический дерматит

При этих и других состояниях препарат может применяться не по назначению.

Составы и дозировка

Препарат выпускается в форме таблеток на 5 миллиграмм (мг) и таблеток с пролонгированным высвобождением на 11 мг.

Текущие исследования

Исследования Xeljanx для лечения псориаза дали положительные результаты.

Анализ 2019 года в Британский журнал дерматологии объединили данные одного исследования фазы 2, четырех исследований фазы 3 и одного долгосрочного расширенного исследования с участием пациентов с псориазом, принимавших тофацитиниб. Исследователи обнаружили, что у тех, кто принимал тофацитиниб, уменьшились симптомы, в том числе кожные бляшки, что привело к улучшению качества лечения. жизнь.

Препарат хорошо переносился, а безопасность и побочные эффекты были аналогичны таковым при лечении модифицирующими болезнь противоревматическими препаратами (DMARD). Кроме того, участники, принимавшие 10 мг в день, показали большее улучшение, чем участники, принимавшие 5 мг в день.

Эффективность препарата была сопоставима с метотрексатом или биологическим Энбрелом (этанерцептом) в дозе 50 в неделю. Более высокая доза была сопоставима с дозой Энбрела 100 мг в неделю.

Авторы пришли к выводу, что Xeljanz имеет профиль польза-риск, подобный другим системным методам лечения, и является лучшим вариантом для людей, которые предпочитают пероральную терапию инъекционным биопрепаратам.

Ксельянц от ревматоидного артрита

Исследование, опубликованное в выпуске журнала за январь 2019 г. Ланцет предполагает, что ингибиторы JAK являются наиболее безопасным и эффективным средством лечения очаговой алопеции, аутоиммунного заболевания, при котором волосы выпадают пятнами. Считается, что препараты блокируют ключевые сигнальные пути, ответственные за активность заболевания.

Олумиант (барицитиниб)

FDA одобрило Olumiant в 2018 году.

Использует

Olumiant одобрен для взрослых с активным ревматоидным артритом средней и тяжелой степени, у которых ранее не было адекватного ответа на терапию метотрексатом или ингибиторами фактора некроза опухоли (TNF).

Он был одобрен в Европе в качестве терапии второй линии при РА средней и тяжелой степени тяжести у взрослых в виде монотерапии или в комбинации с метотрексатом.

Хотя в настоящее время такое использование не одобрено, исследование 2020 года показало, что сочетание барицитиниба с противовирусными препаратами прямого действия может снизить инфекционность, репликацию вирусов и воспаление, связанное с COVID-19.

Барицитиниб также изучался в качестве средства для лечения псориаза. Исследование 2016 года сообщило о значительном улучшении симптомов, но необходимы дополнительные исследования. Использование при псориазе не по назначению.

Составы и дозировка

Olumiant выпускается в виде таблеток по 2 мг один раз в день. FDA не одобрило дозу 4 мг, сославшись на серьезные побочные реакции. Исследования показали, что инфекции верхних дыхательных путей и высокий уровень холестерина встречаются редко, но чаще встречаются при применении барицитиниба в более высоких дозах. Взаимодействие с другими людьми

Текущие исследования

Согласно отчету за 2019 год, опубликованному в Артрит и медицинские исследования, Монотерапия олумиантом (лечение одним лекарством) в дозе 4 мг в день обеспечивает эффективный контроль заболевания у людей с ревматоидным артритом.

Пациенты в исследовании, которые плохо реагировали на только барицитиниб, показали улучшение контроля заболевания при добавлении метотрексата.

Джакафи (руксолитиниб)

Jakafi впервые получил одобрение FDA в 2011 году.

Использует

Джакифи разрешен для лечения:

• Миелофиброз среднего или высокого риска, включая первичный миелофиброз
• Истинная постполицитемия миелофиброз
• Пост-эссенциальный тромброцитемия миелофиброз

Руксолитиниб можно использовать не по назначению по ряду других показаний.

Он изучается в качестве потенциального лечения болезни "трансплантат против хозяина". Пока что результаты были многообещающими у людей с этим заболеванием, у которых нет тяжелой диареи или которые плохо реагируют на другие доступные методы лечения. Взаимодействие с другими людьми

Также ведется расследование в отношении:

• Бляшечный псориаз
• Очаговая алопеция
• Рецидив диффузной В-крупноклеточной лимфомы
• Периферическая Т-клеточная лимфома

Составы и дозировка

Этот препарат выпускается в форме таблеток в дозировках от 5 мг до 25 мг. Перед началом приема препарата Джакафи и во время его приема необходимо контролировать количество тромбоцитов из-за риска тромбоцитопении, анемии и нейтропении.

Текущие исследования

Руксолитиниб (INCB18424) был разработан для лечения миелофиброза среднего или высокого риска, поражающего костный мозг, и истинной полицитемии, когда другие методы лечения не дали результата. Он предназначен для подавления JAK1 и JAK2. Исследования фазы 3 показали значительные преимущества в облегчении симптомов миелофиброза.

В конце 2011 года Руксолитиниб для местного применения был одобрен для лечения миелофиброза; он был одобрен в 2014 году для лечения истинной полицитемии.

В настоящее время проводятся клинические испытания Руксолитиниба для лечения бляшечного псориаза, очаговой алопеции, рака поджелудочной железы и двух типов лимфомы.

Ринвок (упадацитиниб)

Ринвок - новый препарат в этой группе, получивший одобрение FDA в 2019 году.

Использует

Ринвок одобрен для лечения взрослых с активным ревматоидным артритом от умеренной до тяжелой степени, которые плохо реагируют или не могут переносить метотрексат.

В настоящее время проводятся исследования препарата Ринвок для лечения:

• болезнь Крона
• Язвенный колит
• Атопический дерматит
• Анкилозирующий спондилит
• Псориаз
• Псориатический артрит
• Воспалительное заболевание кишечника

Эти виды использования не были одобрены FDA и, следовательно, считаются не по назначению.

Составы и дозировка

Этот препарат выпускается в форме таблеток по 15 мг, которые следует принимать один раз в день.

Текущие исследования

Результаты в целом были положительными для Rinvoq как средства для лечения неутвержденных видов применения, перечисленных выше.

В исследовании, опубликованном в конце 2019 года, сообщается, что упадацитиниб эффективен и хорошо переносится людьми с активным анкилозирующим спондилитом, которые плохо переносят нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) или плохо реагируют на них. Авторы рекомендовали дальнейшее исследование препарата при аксиальном спонилоартрите.

Эффективное лечение ревматоидного артрита

Что в конвейере?

Трубопроводные препараты в настоящее время разрабатываются и тестируются, но еще не одобрены FDA для использования. Каждый из этих препаратов должен пройти три фазы клинических испытаний, прежде чем он может быть передан в FDA для утверждения.

Несколько ингибиторов JAK проходят через конвейер, проходят клинические испытания, целью которых является определение их безопасности и эффективности при лечении различных аутоиммунных состояний.

Филиготиниб (GLPG0634)

Филготиниб - это высокоселективный ингибитор JAK1, который тестируется для лечения:

• Ревматоидный артрит
• Псориатический артрит
• Воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона, язвенный колит)
• Болезнь ВИЧ

«Высокоселективный» означает, что он нацелен только на определенные ферменты JAK, а не на большую их группу. Исследователи предполагают, что это может означать более высокие дозы с меньшим количеством побочных эффектов.

Положение дел

Фаза 3 испытаний завершена. В конце 2019 года производитель подал заявку на новое лекарство (NDA) вместе с заявкой на приоритетное рассмотрение, что иногда ускоряет процесс утверждения.

По состоянию на середину 2020 года FDA не вынесло решения по NDA. Заявки также были поданы в регулирующие органы Европы и Японии.

Основные результаты исследований

Вот некоторые выводы из исследований филготиниба на данный момент.

Использование для RA:

• Два исследования фазы 2b при РА показали, что этот препарат эффективен как в комбинации с метотрексатом, так и в качестве монотерапии.
• Исследования фазы 3 показали, что филготиниб эффективен для людей с активным РА, которые не реагировали на биологические БПВП или не переносили их, а также для тех, кто никогда не принимал метотрексат.
• Одно годичное испытание фазы 3 показало, что результаты совпадают на протяжении всего исследования.
• Анализ, сравнивающий филготиниб в различных дозах и в комбинации с различными лекарствами от РА, показал, что суточная доза 100 мг или 200 мг плюс метотрексат была наиболее эффективной схемой лечения РА. Авторы не сообщают о значительном риске серьезных побочных эффектов.

Использование при других заболеваниях:

• Для псориатический артрит, исследование фазы 2 2020 года продемонстрировало, что филготиниб значительно улучшил качество жизни, связанное со здоровьем, у 131 участника.
• Для болезнь Крона, исследование фазы 2 2017 года показало, что филготиниб приводит к ремиссии симптомов значительно больше, чем плацебо, у людей с активным заболеванием.
• Согласно другому исследованию 2020 года, филготиниб, похоже, вносит полезные изменения, которые могут снизить активацию иммунной системы у Болезнь ВИЧ.

Пефицитиниб (ASP015K)

Пефицитиниб ингибирует два специфических фермента, JAK 1 и JAK 3, и в настоящее время исследуется для лечения ревматоидного артрита.

Положение дел

Фаза 3 испытаний завершена, и производитель подал заявку на новое лекарство в FDA. Этот препарат одобрен для лечения ревматоидного артрита в Японии под торговой маркой Smyraf.

Основные результаты исследований

• В двух исследованиях фазы 2b было показано, что препарат улучшает исходы РА.
• Два исследования фазы 3 продемонстрировали, что пецитиниб может улучшить исходы у людей с РА, которые плохо реагируют на другие препараты и имеют активную форму болезни от умеренной до тяжелой.
• Исследования показывают, что пецитиниб превосходит плацебо в уменьшении симптомов и подавлении повреждений суставов.
• Он хорошо переносился и давал положительные результаты, которые оставались неизменными на протяжении всего годичного исследования.

Итацитиниб (INCB039110)

Итацитиниб исследуется в качестве средства для лечения:

• Бляшечный псориаз
• Хроническая болезнь трансплантат против хозяина

Он также был предложен в качестве возможной терапии COVID-19 из-за специфического воздействия на иммунную систему.

Положение дел

В настоящее время проводятся испытания фазы 2 для проверки эффективности и безопасности Итацитиниба для лечения псориаза с бляшками. Препарат перешел в фазу 3 для лечения хронической болезни «трансплантат против хозяина», несмотря на неудачные испытания в отношении острой формы этого состояния.

По состоянию на середину 2020 года исследования COVID-19 еще не начинались.

Основные моменты исследования

Исследование фазы 2, опубликованное в 2016 году, продемонстрировало значительное улучшение в оценке симптомов бляшечного псориаза.

Аброцитиниб (PF-04965842)

Аброцитиниб является пероральным селективным ингибитором JAK1, который в настоящее время исследуется для лечения:

• Бляшечный псориаз
• Атопический дерматит от средней до тяжелой степени у взрослых и подростков
• Витилиго
• Alopecia Areata
• Аутоиммунные заболевания с вовлечением JAK1

Положение дел

Этот препарат еще не одобрен для использования. В июне 2020 года начались клинические испытания фазы 2, фазы 2b и фазы 3 аброцитиниба для лечения атопического дерматита. Завершено по крайней мере одно испытание фазы 2 для лечения псориаза бляшек. Другие потенциальные применения находятся на более ранних стадиях исследования.

Основные результаты исследований

• Аброцитиниб прошел по крайней мере одно исследование фазы 2, которое продемонстрировало улучшение симптомов и хорошую переносимость.
• Исследование, проведенное в 2017 году Британской ассоциацией дерматологов, показало, что аброцитиниб хорошо переносится и эффективен для облегчения симптомов умеренного и тяжелого бляшечного псориаза.
• Исследование 2018 года показало, что этот препарат может быть полезным при воспалительных заболеваниях в целом. В другой статье того же года приводятся данные исследований на животных, предполагающие, что аброцитиниб можно изучать на предмет аутоиммунных заболеваний.

SHR0302

Считается, что SHR0302 является высокоселективным ингибитором JAK1, JAK2 и JAK3. Он исследуется как возможное лечение:

• Ревматоидный артрит
• Анкилозирующий спондилоартрит
• Волчанка
• болезнь Крона
• Язвенный колит
• Очаговая алопеция
• Атопический дерматит
• Миопролиферативные новообразования (разновидность рака крови)
• Фиброз печени (заболевание печени)

Положение дел

Этот препарат еще не одобрен для использования. В мае 2020 года исследователи из США и Китая начали клинические испытания фазы 2 для очаговой алопеции, а китайские исследователи инициировали испытание фазы 1 при поражении печени. В июне 2020 года начались 2-я и 3-я фазы исследований анкилозирующего спондилита.

В 2019 году началась фаза 2 клинических испытаний язвенного колита и болезни Крона. Препарат также достиг фазы 2 испытаний при атопическом дерматите. Ожидается, что фаза 3 испытаний ревматоидного артрита завершится в 2022 году. Начались предварительные исследования волчанки.

Основные результаты исследований

На данный момент проведено и опубликовано очень мало исследований по этому препарату.

• Исследование, проведенное в Китае в 2019 году, показало, что SHR0302 может подавлять рост миопролиферативных новообразований и уменьшать воспаление, изменяя сигнальный путь JAK-STAT. Однако эти эффекты были слабее, чем у Джакафи.
• Исследование 2016 года показало, что SHR0302 может облегчить фиброз печени, воздействуя на функции звездчатых клеток печени.
• Исследование 2016 года показало, что препарат внес множество потенциально полезных изменений в иммунную функцию у крыс с лекарственным артритом.

BMS-986165

BMS-986165 в настоящее время изучается для лечения:

• Бляшечный псориаз (от средней до тяжелой)
• болезнь Крона
• Язвенный колит
• Псориатический артрит
• Волчанка
• Аутоиммунное заболевание

Положение дел

По состоянию на середину 2020 года этот препарат находился на третьей фазе испытаний бляшечного псориаза; фаза 2 испытаний болезни Крона, псориатического артрита, волчанки и язвенного колита; и исследования фазы 1 по аутоиммунным заболеваниям в целом.

Основные результаты исследований

• Данные исследований фазы II показывают, что препарат эффективен для облегчения симптомов у людей с бляшечным псориазом, принимающих 3 мг или меньше в день в течение 12 недель.
• В исследовании 2019 года говорится, что BMS-986165 является уникальным среди ингибиторов JAK и может обладать свойствами, делающими его особенно эффективным против аутоиммунных заболеваний.

Что ждет лечение псориатических заболеваний в будущем?

Почему у трубопроводных наркотиков есть кодовые названия?

На самых ранних стадиях новому препарату дается буквенно-цифровое название. Позже ему было присвоено общее название. После одобрения FDA производитель дает ему торговую марку. Обычно в названиях лекарств сначала пишется название торговой марки, а в скобках - родовое название.

Возможные побочные эффекты

Все препараты имеют возможные побочные эффекты. У каждого ингибитора JAK есть свой уникальный список потенциальных побочных эффектов, и вам важно с ним ознакомиться.

Однако некоторые из них разделяют их. Некоторые из распространенных могут исчезнуть, как только ваше тело привыкнет к лекарству. Другие могут сохраняться и иметь более серьезные последствия.

Общие

Общие побочные эффекты, которые могут исчезнуть при использовании, включают:

• Диарея
• Головная боль
• Симптомы простуды, такие как боль в горле, насморк или заложенность носа.
• Головокружение
• Легкие синяки
• Увеличение веса
• Вздутие живота и газы
• Усталость

Об одышке и других серьезных и продолжающихся побочных эффектах следует сообщать врачу. Некоторыми можно управлять с помощью образа жизни и приема лекарств, в то время как другие требуют смены лекарств.

Подавление иммунной системы

Подобно биологическим препаратам и традиционным DMARD, ингибиторы JAK подавляют иммунную систему. Хотя это делает их полезными для тех, для кого они показаны, это означает, что они также могут повысить уязвимость к серьезным инфекциям, особенно инфекциям верхних дыхательных путей и мочевыводящих путей.

В клинических исследованиях некоторые люди заболели туберкулезом (ТБ), очень серьезной бактериальной инфекцией легких. Люди, принимающие ингибиторы JAK, также страдают от опоясывающего лишая - вирусной инфекции, вызывающей болезненную сыпь.

Если вы откажетесь от этих препаратов из-за инфекции (инфекций), ваша иммунная система должна вернуться в нормальное состояние и снова начать профилактику инфекций.

У некоторых людей может быть повышенный риск рака, поскольку препараты-ингибиторы JAK блокируют иммунные процессы, ответственные за предотвращение опухолей.

Другой

Ингибиторы JAK также могут вызывать анемия (низкое количество эритроцитов) у некоторых людей. Это связано с тем, как они влияют на белки, которые необходимы организму для выработки красных кровяных телец.

Ингибиторы JAK также известны тем, что снижают количество лейкоцитов, состояние, называемое лимфопения.

Эти препараты могут повлиять на холестерин Также вашему врачу может потребоваться прописать статиновый препарат, например липитор (аторвастатин), для регулирования уровня холестерина.

Сгустки крови и повреждение печени Также возможны побочные реакции при применении ингибитора JAK.

Слово от Verywell

Если у вас аутоиммунное заболевание и вы хорошо себя чувствуете на старых препаратах (таких как биопрепараты или метотрексат), вам, вероятно, не нужен ингибитор JAK. Однако, если у вас не было успеха с более старыми методами лечения, ингибитор JAK может предложить необходимое облегчение.

Однако эти лекарства довольно новые, и исследователи только узнают об их долгосрочной безопасности. Вам следует проконсультироваться с врачом, чтобы вы могли принимать их вместе с другими лекарствами и добавками (возможно взаимодействие), и сообщать о любых относящихся к вам или продолжающихся побочных эффектах.

Что входит в план лечения РА?