Содержание
- Основы
- Раки, у которых могут быть мутации BRAF
- Тестирование
- Значение лечения (ингибиторы BRAF / MEK)
Мы подробно рассмотрим, что такое мутация BRAF, ее частота при различных типах рака, тестирование, доступные в настоящее время варианты лечения и последние достижения, такие как тройная терапия.
Основы
Рак начинается, когда серия генных мутаций или других геномных изменений превращает нормальную клетку в раковую. Некоторые из этих мутаций, называемые «мутациями-драйверами», кодируют белки, которые стимулируют рост опухоли. Вы можете услышать термин «нацеленная мутация» или «действующая мутация». Это означает, что мутация или другое изменение в раковых клетках может быть "направлено" доступным лекарством, которое может замедлить или остановить рост опухоли.
Онкогены и гены-супрессоры опухолей
Чаще всего рак развивается после серии мутаций как онкогенов, так и генов-супрессоров опухолей. Протоонкогены - это нормальные гены, кодирующие белки, важные для стимуляции роста и деления клеток. Эти гены в основном активны во время развития плода в матке и в течение коротких периодов времени у взрослых, чтобы помочь в восстановлении тканей. При мутации протоонкогены становятся онкогенами. Эти гены можно рассматривать как ускоритель на машине, застрявшей во включенном положении. BRAF - это протоонкоген, который при мутации становится онкогеном; приводя к непрерывному производству белков, стимулирующих пролиферацию клеток.
Гены-супрессоры опухолей - это гены, которые кодируют белки, которые восстанавливают поврежденную ДНК или устраняют клетки, которые не могут быть восстановлены. Когда эти гены повреждены, они позволяют аномальным клеткам продолжать расти и воспроизводиться. Гены BRCA являются примерами генов-супрессоров опухолей.
Ген BRAF
Ген BRAF - это протоонкоген, обнаруженный на хромосоме 7, который при мутации становится онкогеном. Ген кодирует белок (серин-треониновая киназа), который посылает сигналы извне клетки ядру, которое, в свою очередь, стимулирует рост клетки. Обнаруженный в 2002 году, онкоген, как теперь известно, является важной движущей силой более чем одного типа рака.
Хотя BRAF является важным «драйвером» меланомы, мутация BRAF сама по себе не ответственна за развитие рака (для развития рака необходима по крайней мере еще одна мутация). Сама по себе мутация может привести к развитию доброкачественных родинок.
Наследственные и приобретенные генные мутации
Важно кратко обсудить разницу между приобретенными (соматическими) генными мутациями (мутациями, которые приобретаются после рождения в процессе превращения клетки в раковую) и наследственными (зародышевыми) мутациями, мутациями, унаследованными от родителей.
Мутации BRAF, связанные с раком, почти всегда являются приобретенными мутациями. В отличие от мутаций BRCA, которым в последние годы уделялось много внимания, эти мутации не наследуются от родителей и не может передаваться детям. Они присутствуют только в раковых клетках, а не во всех клетках организма. Приобретенные мутации гораздо чаще встречаются в онкологии.
Наследственные (зародышевые) и приобретенные (соматические) генные мутации
Типы
Существует более 30 различных типов мутаций, которые могут возникать в гене BRAF, и наиболее распространенные типы мутаций могут варьироваться в зависимости от типа рака.
BRAF V600E и BRAF V600K
При меланоме на BRAF V600 E и BRAF V600K приходится примерно 90% мутаций BRAF (причем BRAF V600E является наиболее распространенной).
Мутации, не относящиеся к V600 BRAF
При аденокарциноме легкого от 50% до 80% мутаций BRAF не являются вариантами V600. При колоректальном раке от 22% до 30% не являются вариантами V600.
Классы мутаций BRAF
Наука находится в зачаточном состоянии в отношении оценки различных типов мутаций BRAF с точки зрения лечения и прогноза. В исследовании 2019 года изучались мутации BRAF при немелкоклеточном раке легкого; разделение их на три класса с разными клиническими характеристиками. Возможно, в будущем будут разработаны специфические методы лечения для лечения подмножеств мутаций BRAF, а не мутаций BRAF в целом.
Как мутации BRAF стимулируют рост рака
Ген BRAF кодирует (является планом) белок под названием B-Raf. Мутации в гене BRAF называются «активирующими мутациями», поскольку мутация приводит к непрерывному продуцированию белка. Постоянное присутствие белков B-Raf, в свою очередь, приводит к непрерывной передаче сигналов клетке для деления и роста.
Белки B-Raf являются частью сигнального пути (RAF-MEK-ERK), который влияет на рост клеток несколькими способами. Этот путь:
- Способствует пролиферации клеток
- Способствует выживанию клеток
- Способствует дифференцировке (дифференцировка - это процесс созревания клеток и обретения ими определенных функций)
- Помощь в миграции (перемещении клеток)
- Подавляет апоптоз (гибель или самоуничтожение клеток)
Этот путь очень важен в утробе матери в процессе эмбриогенеза, но при непрерывной активации у взрослого человека может привести к неконтролируемому росту клеток (раку).
Отчасти сложность лечения рака заключается в том, что раковые клетки - это не просто клон клеток, которые непрерывно растут, но они обладают другими характеристиками, такими как способность высвобождаться и распространяться, предотвращать гибель клеток и многое другое. Они также постоянно меняются, развивая новые мутации, которые могут позволить им избежать наших нынешних методов лечения.
Раковые клетки против нормальных клеток: чем они отличаются?Раки, у которых могут быть мутации BRAF
В настоящее время обнаружено, что несколько различных типов рака содержат мутации BRAF, хотя частота, а также реакция на ингибиторы BRAF варьируются.
Мутации BRAF - пример того, как меняется лечение рака. В прошлом раковые заболевания обычно лечили в зависимости от типа (например, лечение рака груди или рака толстой кишки). Напротив, ингибиторы BRAF - это то, что сейчас считается "опухолевый агностик"лекарства. Это означает, что лекарства могут работать на различные виды рака (например, меланомы, рака легких и рака толстой кишки) так долго как раковые клетки имеют тот же тип мутации, ответственный за рост опухоли.
Чтение исследований о мутациях BRAF может сбивать с толку. Когда термин «BRAF дикого типа» или BRAF WT используется для описания опухоли, он относится к раку, который не есть мутация BRAF.
Меланома
Мутации BRAF присутствуют в большом количестве меланом, и их открытие привело к методам лечения, изменившим перспективы для некоторых людей с метастатической или местно-распространенной меланомой (стадия IIIB или стадия IIIC). Присутствуют примерно в 40–60% меланом, около 90% представляют собой мутации BRAF V600E, а большинство остальных - это мутации BRAF V600K.
Мутации BRAF чаще встречаются у некоторых людей и некоторых опухолей, в том числе:
- Молодые люди с меланомой
- Опухоли, обнаруженные на участках тела, которые не имеют хронического солнечного повреждения (опухоли слизистой оболочки, такие как анальная меланома, имеют высокую частоту мутаций BRAF)
- Опухоли, классифицируемые как распространяющиеся поверхностные или узловые.
Опухоли, положительные по BRAF, также с большей вероятностью распространятся на мозг.
Немелкоклеточный рак легкого (аденокарцинома легкого)
Мутации BRAF присутствуют у небольшого числа (примерно 3%) людей с типом немелкоклеточного рака легкого, который называется аденокарциномой легкого. Это тип рака легких, который чаще всего встречается у никогда не курящих, женщин и молодых людей, у которых развивается это заболевание.
При аденокарциноме легких мутации BRAF могут присутствовать при диагностировании опухоли, но чаще обнаруживаются как мутации устойчивости - мутации, которые развиваются при раке, который уже лечился другой таргетной терапией (например, ингибитором EGFR). Мутации устойчивости позволяют опухоли, которая ранее контролировалась с помощью таргетной терапии, обойти путь, на который нацелено лекарство, и снова начать расти.
Колоректальный рак
Мутации BRAF распространены при раке толстой кишки, но в основном возникают при «спорадических» (негенетических) раках. Мутации BRAF очень редко встречаются при наследственном раке толстой кишки, например, у людей с синдромом Линча. Таким образом, наличие мутации может дать некоторую информацию о том, имеет ли рак генетическую основу или нет.
Опухоли толстой кишки с мутациями BRAF встречаются чаще:
- У женщин
- У людей, которым поставлен диагноз в более старшем возрасте
- У людей, у которых в семейном анамнезе не было рака толстой кишки
- У людей с раком правой кишки
В то время как лечение, направленное на устранение мутаций BRAF в опухолях толстой кишки, в прошлом было относительно неэффективным, новая тройная терапия предлагает гораздо больше перспектив.
Волосатоклеточный лейкоз
Мутации BRAF относительно распространены при лейкемии волосатых клеток. Наличие мутации BRAF может помочь отличить волосатоклеточный лейкоз от других В-клеточных лимфом или лейкозов.
Рак щитовидной железы
Мутации BRAF присутствуют в большом количестве анапластических опухолей щитовидной железы (очень агрессивная опухоль, которую сложно лечить) и до половины папиллярных раков щитовидной железы. Мутации BRAF не обнаруживаются при фолликулярном раке щитовидной железы, медуллярных карциномах или доброкачественных опухолях, поэтому наличие мутации может помочь различать различные типы рака щитовидной железы.
При папиллярном раке щитовидной железы наличие мутации BRAF связано с более высоким риском рецидива и распространения на лимфатические узлы.
Серозный рак яичников
Мутации BRAF относительно распространены у людей с серозным раком яичников. Тот факт, что ингибиторы BRAF могут быть эффективными для лечения, является еще одной причиной, по которой все женщины с раком яичников должны пройти тестирование на мутации в дополнении к BRCA мутации.
Мутации генов, не относящихся к BRCA, связанные с раком яичниковДругие
Мутации BRAF были обнаружены в ряде других видов рака, хотя и нечасто (обычно менее 3%), и пока не известно, какое значение мутации может иметь для лечения. Некоторые из них включают:
- Неходжкинской лимфомы
- Острый лимфобластный лейкоз
- Рак желчных путей
- Рак желудка, стромальные опухоли ЖКТ
- Рак пищевода
- Эпендимома
- Глиома
- Холангиокарцинома
- Гистиоцитоз из клеток Лангерганса
- Ганглионеврома
Другие условия, связанные с мутациями BRAF
Хотя мутации BRAF, связанные с раком, почти всегда являются соматическими (приобретенные мутации), как приобретенные, так и унаследованные мутации могут быть ответственны за некоторые состояния, не связанные с раком, такие как кардиофациально-кожный синдром, синдром Нунана, болезнь Эрдхейма-Честера и гигантский меланоцитарный невус.
Тестирование
Тестирование на мутации BRAF имеет решающее значение как для тех, у кого обнаружена мутация BRAF, так и для тех, у кого нет. Те, у кого есть мутация, могут иметь право на лечение, которое имеет значительный шанс контролировать рак в течение определенного периода времени. Тем не менее, тестирование также важно для тех, у кого нет мутации. Например, использование ингибиторов BRAF при меланомах. без Мутация BRAF может фактически привести к прогрессированию опухоли.
Тестирование рекомендуется в соответствии с руководящими принципами для меланомы, немелкоклеточного рака легких, рака толстой кишки, серозного рака яичников и других заболеваний.
Методы
В настоящее время доступно несколько различных методов тестирования на BRAF. Секвенирование ДНК (например, секвенирование следующего поколения) требует времени, но является золотым стандартом, поскольку позволяет обнаруживать различные типы мутаций BRAF, а также многие другие изменения, которые можно лечить. Можно провести более быстрый тест (ПЦР), но он обнаружит только мутации V600E.
Тестирование опухоли против жидкой биопсии
Исторически золотым стандартом было тестирование образца ткани, полученного при биопсии. К сожалению, биопсия тканей инвазивна и не всегда возможна. В последние годы простой анализ крови, который ищет в крови фрагменты опухолевой ДНК (бесклеточной ДНК), предложил дополнительную возможность для геномного тестирования. Было обнаружено, что в некоторых случаях жидкая биопсия сравнима с биопсией ткани, хотя многие онкологи считают, что идеальным вариантом является проведение геномного тестирования как образцов ткани, так и крови.
Несогласие
Концепция диссонанса важна для людей, живущих с запущенным раком. Некоторые люди могут знать, что рак груди может измениться. Например, опухоль, которая когда-то была положительной по рецепторам эстрогена, может стать отрицательной (и наоборот), когда она прогрессирует или распространяется. То же самое и с геномными изменениями, такими как мутации BRAF.
По этой причине многие онкологи рекомендуют повторное тестирование опухоль, если она прогрессирует или распространяется (даже если секвенирование следующего поколения было выполнено ранее). Внутри опухоли также может быть несоответствие, например, некоторые части опухоли имеют мутацию BRAF, а другие нет. Потенциальное преимущество жидкой биопсии состоит в том, что она может обнаруживать мутации, присутствующие в опухоли, но не обнаруживаемые в конкретной области, которая подвергается биопсии.
Обычный сценарий - прогрессирующая аденокарцинома легких. Поскольку BRAF обычно развивается как мутация устойчивости, это может не присутствовать при первоначальном обследовании, но может присутствовать при прогрессировании опухоли.
Раки постоянно меняются и развивают новые мутации. При меланоме метастазы с большей вероятностью будут BRAF-положительными, чем первичная опухоль.
Значение лечения (ингибиторы BRAF / MEK)
Есть несколько важных последствий лечения, связанных с наличием мутаций BRAF; что подчеркивает важность тестирования. Мало того, что некоторые опухоли, которые являются BRAF-положительными опухолями, можно лечить с помощью таргетной терапии для контроля роста рака, но и опухоли, которые несут мутации BRAF, могут по-разному реагировать на Другой формы лечения, такие как химиотерапия или иммунотерапия. Наличие мутаций BRAF также может предоставить информацию о прогнозе опухоли, поскольку опухоли, содержащие мутации BRAF, могут вести себя по-разному клинически.
Ингибиторы BRAF
Ингибиторы BRAF - это лекарства, которые нацелены на пути роста раковых клеток в опухолях, содержащих мутации BRAF. В отличие от химиотерапевтических препаратов, эти препараты не «убивают» раковые клетки, а, скорее, контролируют рост опухоли, прерывая сигнальный путь, ведущий к росту и делению клеток. Таким образом, они (обычно) не «лечат» рак, но иногда могут контролировать рост рака в течение значительного периода времени.
Комбинированная терапия
Ингибиторы BRAF чаще всего используются вместе с лекарствами, которые подавляют рост опухоли в других точках сигнального пути (например, ингибиторы MEK).Интересно, что добавление ингибитора MEK к ингибитору BRAF на самом деле связано с меньше побочные эффекты, чем при использовании только ингибитора BRAF. Комбинация также работает в течение более длительного периода времени.
Тройная терапия
При меланоме и раке толстой кишки комбинация ингибитора BRAF и ингибитора MEK с другим лекарством показала многообещающие результаты в клинических испытаниях.
Ингибиторы BRAF
В настоящее время одобрены три ингибитора BRAF. Эти препараты напрямую атакуют белок, кодируемый мутировавшим геном BRAF.
- Зелбораф (вемурафениб): это был первый препарат, одобренный в 2011 году для лечения мутации BRAF V600E.
- Тафлинар (дабрафениб): Тафлинар был одобрен (в комбинации с Мекинистом) в 2013 году для мутаций V600 E и V600K.
- Брафтови (энкорафениб)
Ингибиторы МЕК
- Мекинист (траметиниб)
- Котеллик (кобиметиниб)
- Мектови (биниметиниб)
Метастатическая меланома
При метастатической меланоме использование комбинации ингибитора BRAF и ингибитора MEK для многих изменило правила игры. Среди пролеченных почти две трети людей с опухолями, признанными BRAF-положительными, ответят. Новые комбинации (такие как комбинация Braftovi и Mektovi) могут работать даже лучше или привести к более длительному контролю. По сравнению с предыдущим золотым стандартом (химиотерапевтический препарат дакарбазин), эти таргетные методы лечения могут увеличить как выживаемость без прогрессирования, так и общую выживаемость.
К сожалению, рак почти всегда становится устойчивым к этим лекарствам через некоторое время; обычно в течение года.
Затруднительное положение
В настоящее время существует затруднительное положение, когда дело доходит до выбора лучшего лечения для людей с метастатической меланомой с мутациями BRAF. Таргетная терапия имеет высокие шансы на успех, но лишь на время сдерживает болезнь. Напротив, иммунотерапия с меньшей вероятностью подействует, но в некоторых случаях может контролировать заболевание в течение длительного периода времени; то, что называют не лекарством, а "прочный ответ.’
Таргетная терапия (ингибиторы BRAF плюс MEK) при метастатической меланоме имеет высокий уровень ответа, но длится в среднем всего около года. Иммунотерапия имеет более низкую скорость ответа, но иногда гораздо большую продолжительность действия.
Тройная терапия
В настоящее время проводятся клинические испытания по оценке комбинации таргетной терапии (ингибиторы BRAF и MEK) с иммунотерапевтическими препаратами, известными как ингибиторы контрольных точек (ингибиторы PD-1 и PD-L1). К ним относятся несколько многообещающих исследований, опубликованных в июне 2019 года, которые предполагают, что, по крайней мере, для некоторых людей комбинация может привести к более длительному ответу:
- Комбинация Тафлинара и Мекинист плюс Кейтруда (пембролизумаб)
- Комбинация Зелборафа и Котеллика плюс Тецентрик (атезолизумаб)
Меланома III стадии
Комбинация ингибитора BRAF и ингибитора MEK также может использоваться у людей с местнораспространенной меланомой (например, стадии IIIB и стадии IIIC) для снижения риска рецидива (адъювантная терапия).
Адъювантная терапия меланомыРак легких
Комбинация ингибитора BRAF Taflinar и ингибитора MEK Mekinist одобрена для лечения немелкоклеточного рака легкого с мутацией BRAF V600E, с показателем ответа 64% в исследованиях. Руководства также рекомендуют избегать иммунотерапии первой линии у людей с мутациями BRAF (Keytruda), даже если уровни PD-L1 высоки, поскольку люди с мутациями BRAF, по-видимому, с меньшей вероятностью ответят.
Колоректальный рак
У большого числа ненаследственных форм рака толстой кишки есть мутации BRAF, но исследования с использованием комбинации ингибиторов BRAF и MEK показали низкий уровень ответа (примерно 5% при ингибировании только BRAF и 12% при сочетании).
В прошлом считалось, что наличие мутации BRAF может сделать маловероятным ответ рака толстой кишки на ингибитор EGFR, но это, по-видимому, зависит от других генетических изменений в опухоли. При раке толстой кишки опухоли, имеющие мутацию BRAF, но не мутацию KRAS, могут плохо реагировать на ингибиторы EGFR, такие как цетуксимаб или панитумумаб).
BRAF + MEK + ингибиторы EGFR
Исследование 2019 года показало, что использование тройной терапии с ингибитором BRAF Mektovi, ингибитором MEK Braftovi и ингибитором EGFR Erbitux (цетуксимаб) привело к более высокому уровню ответа и значительно более длительной выживаемости среди людей с мутацией BRAF V600E.
Сопротивление
К сожалению, большинство опухолей со временем становятся устойчивыми к этим целевым методам лечения. Проводятся исследования по оценке мутаций устойчивости, которые развиваются, с надеждой на то, что дальнейшие цели могут быть идентифицированы и обработаны при возникновении устойчивости.
Слово от Verywell
Наука, связанная с мутациями BRAF, молода, хотя уже имеются одобрения, которые могут продлить как продолжительность, так и качество жизни некоторых людей, у которых есть опухоли с мутациями. Геномное тестирование не только позволяет большему количеству людей получать эффективное лечение, но и способствует нашему пониманию естественной истории рака; то, что важно, поскольку разрабатываются новые методы лечения для борьбы с болезнью.
Однако, поскольку наука развивается так быстро, любому врачу трудно быть в курсе всех изменений, связанных со всеми видами рака. Узнать о своем заболевании, получить второе (или третье мнение), подвергнуть сомнению потенциальные клинические испытания и отстаивать свои интересы - все это важно для получения наилучшего возможного лечения вашего рака.
Как защищать себя как больного раком