Содержание
- Как ВИЧ препятствует разработке вакцины
- Препятствия для преодоления
- Стимулирование широко нейтрализующих антител
- Восстановление иммунной целостности
- Выбросить и убить скрытый ВИЧ
В некотором смысле это справедливая оценка, учитывая, что нам еще предстоит увидеть жизнеспособную вакцину-кандидат. С другой стороны, ученые действительно добились огромных успехов в последние годы, лучше понимая сложную динамику ВИЧ-инфекции и реакцию организма на такую инфекцию. Эти достижения настолько волнуют, что некоторые теперь считают, что вакцина станет возможной в течение следующих 15 лет (среди них лауреат Нобелевской премии и соавтор исследования ВИЧ Франсуаза Барре-Синусси).
Еще предстоит увидеть, будет ли такая вакцина доступной, безопасной и простой для введения и распространения среди населения всего мира. Но что мы точно знаем, так это то, что необходимо будет устранить ряд ключевых препятствий, если какой-либо такой кандидат когда-либо выйдет за пределы стадии проверки концепции.
Как ВИЧ препятствует разработке вакцины
С самой фундаментальной точки зрения усилиям по разработке вакцины против ВИЧ препятствует генетическое разнообразие самого вируса. Цикл репликации ВИЧ не только быстрый (немногим более 24 часов), но и подвержен частым ошибкам, производя мутировавшие копии самого себя, которые рекомбинируют в новые штаммы по мере передачи вируса от человека к человеку. Разработка единой вакцины, способной уничтожить более 60 доминантных штаммов, а также множество рекомбинантных штаммов - и на глобальном уровне - становится все более сложной задачей, когда обычные вакцины могут защищать только от ограниченного числа вирусных штаммов.
Во-вторых, борьба с ВИЧ требует надежного ответа со стороны иммунной системы, и это снова приводит к ее отказу. Традиционно специализированные белые кровяные тельца, называемые Т-лимфоцитами CD4, инициируют ответ, передавая сигнал клеткам-киллерам к месту инфекции. По иронии судьбы, это те самые клетки, на которые нацелен ВИЧ. Поступая таким образом, ВИЧ снижает способность организма защищаться, поскольку популяция CD4 систематически истощается, что в конечном итоге приводит к нарушению защиты, которое называется иммунным истощением.
Наконец, искоренению ВИЧ препятствует способность вируса скрываться от иммунной защиты организма. Вскоре после заражения, пока другой ВИЧ свободно циркулирует в кровотоке, подмножество вируса (называемого провирусом) внедряется в скрытые клеточные убежища (так называемые скрытые резервуары). Попав внутрь этих клеток, ВИЧ не может быть обнаружен.
Вместо инфицирования и уничтожения клетки-хозяина латентный ВИЧ делится вместе с хозяином, сохраняя при этом свой генетический материал. Это означает, что даже если ВИЧ, находящийся в свободном обращении, погибнет, «скрытый» ВИЧ может дать реактивную реакцию и запустить инфекцию заново.
Препятствия для преодоления
В последние годы стало ясно, что преодоление этих препятствий потребует многоаспектной стратегии и что единый подход вряд ли приведет к достижению целей, необходимых для разработки стерилизующей вакцины.
Таким образом, основные компоненты этой стратегии должны касаться:
- Способы нейтрализации множества генетических штаммов ВИЧ
- Способы вызвать соответствующий иммунный ответ, необходимый для защиты
- Способы поддержания целостности иммунной системы
- Способы очистить и убить скрытые вирусы
Достигнут прогресс по многим из этих предложенных стратегий с разным уровнем эффективности и успеха, который можно приблизительно определить следующим образом:
Стимулирование широко нейтрализующих антител
Среди людей, живущих с ВИЧ, есть группа людей, известных как элитные контролеры (ЭК), которые, по-видимому, обладают естественной устойчивостью к ВИЧ. В последние годы ученые начали идентифицировать конкретные генетические мутации, которые, по их мнению, обусловливают этот естественный защитный ответ. Среди них - подмножество специализированных защитных белков, известных как широко нейтрализующие антитела (или bNAb).
Антитела защищают организм от конкретного болезнетворного агента (патогена). Большинство из них не являются нейтрализующими антителами широкого спектра действия, что означает, что они убивают только один или несколько типов патогенов.
Некоторые недавно обнаруженные bNAb обладают способностью убивать широкий спектр вариантов ВИЧ - до 95 процентов в некоторых случаях - тем самым ограничивая способность вируса инфицировать и распространяться.
На сегодняшний день ученым еще предстоит определить эффективные средства для индукции ответа bNAb до уровней, при которых он может считаться защитным, и что для развития такого ответа, вероятно, потребуются месяцы или даже годы. Еще больше усложняет ситуацию тот факт, что мы еще не знаем, может ли стимуляция этих bNAb быть вредной - могут ли они действовать против собственных клеток организма и свести на нет какую-либо пользу от лечения.
При этом большое внимание уделяется прямой инокуляции bNAb людям с установленной ВИЧ-инфекцией. Один из таких bNAb, известный как 3BNC117, по-видимому, не только блокирует заражение новых клеток, но также очищает ВИЧ-инфицированные клетки. Такой подход может однажды позволить использовать альтернативный или дополнительный подход к терапии для людей, уже инфицированных этим вирусом.
Восстановление иммунной целостности
Даже если бы ученые смогли эффективно стимулировать производство bnAbs, это, вероятно, потребовало бы устойчивого иммунного ответа. Это считается серьезной проблемой, поскольку сам ВИЧ вызывает истощение иммунной системы, активно убивая «вспомогательные» Т-клетки CD4.
Кроме того, способность организма бороться с ВИЧ с помощью так называемых «убийц» Т-лимфоцитов CD8 со временем постепенно ослабевает, поскольку организм подвергается так называемому иммунному истощению. Во время хронической инфекции иммунная система будет постоянно регулировать себя, чтобы гарантировать, что она не будет ни чрезмерно стимулирована (вызывая аутоиммунные заболевания), ни недостаточно стимулирована (позволяя патогенам беспрепятственно распространяться).
В частности, при длительной ВИЧ-инфекции может происходить недостаточная активация, поскольку клетки CD4 постепенно уничтожаются, и организм становится менее способным идентифицировать патоген (ситуация аналогична ситуации у больных раком). Когда это происходит, иммунная система непреднамеренно «тормозит» соответствующую реакцию, делая ее все менее и менее способной защищаться.
Ученые из Университета Эмори начали исследовать использование клонированных антител, называемых ипилимумаб, которые могут «отпустить тормоза» и активизировать производство Т-клеток CD8.
Одно из наиболее восторженно воспринятых исследований, в настоящее время находящихся на испытаниях на приматах, включает использование отключенной «оболочки» обычного вируса герпеса, называемого ЦМВ, в которую вставляются не вызывающие болезни фрагменты SIV (версия ВИЧ для приматов). . Когда субъектам вводят генетически измененный ЦМВ, организм реагирует на «ложную» инфекцию ускорением выработки Т-клеток CD8 для борьбы с тем, что, по их мнению, является SIV.
Что делает модель ЦМВ особенно привлекательной, так это то, что вирус герпеса не выводится из организма, как вирус простуды, а продолжает размножаться. Приносит ли это долговременную иммунную защиту, еще предстоит определить, но это действительно убедительное доказательство правильности концепции.
Выбросить и убить скрытый ВИЧ
Одно из самых серьезных препятствий на пути разработки вакцины против ВИЧ - это скорость, с которой вирус способен создавать скрытые резервуары, чтобы избежать обнаружения иммунной системой. Считается, что это может произойти всего за четыре часа в случае передачи через анальный секс, быстро перемещаясь от места инфекции к лимфатическим узлам, и до четырех дней в случае других типов передачи половым или несексуальным путем.
На сегодняшний день мы не совсем уверены, насколько обширными или большими могут быть эти резервуары, ни с какой их способностью вызывать возврат вируса (т. Е. Возвращение вируса) у тех, кто считается очищенным от инфекции.
Некоторые из наиболее агрессивных аспектов исследования включают в себя так называемую стратегию «пинка-убийство» с использованием стимулирующих агентов, которые могут «выбить» латентный ВИЧ из укрытия, тем самым позволяя второстепенному агенту или стратегии «убить» недавно обнаруженный вирус.
В этом отношении ученые добились определенного успеха, используя препараты, называемые ингибиторами HDAC, которые традиционно применялись для лечения эпилепсии и расстройств настроения. Хотя исследования показали, что новые препараты HDAC способны «разбудить» спящий вирус, ни одному из них еще не удалось очистить резервуары или даже уменьшить их размер. В настоящее время надежды возлагаются на совместное использование HDAC и других новых лекарственных средств (включая PEP005, используемый для лечения одного из видов рака кожи, связанного с солнцем).
Однако более проблематичным является тот факт, что ингибиторы HDAC потенциально могут вызывать токсичность и подавление иммунных ответов. В результате ученые также изучают класс лекарств, называемых агонистами TLA, которые, по-видимому, способны стимулировать иммунный ответ, а не «вытряхивать» вирус из укрытия. Ранние исследования на приматах были многообещающими, не только с измеримым сокращением латентных резервуаров, но и со значительным увеличением активации клеток-киллеров CD8.