Содержание
- Ответ на блокаду иммунной контрольной точки: биомаркеры
- Несоответствие статуса исправления
- Рак и иммунная система: сложное взаимодействие
- Слово от Verywell
Хорошая новость заключается в том, что с недавним успехом лекарств, называемых ингибиторами иммунных контрольных точек, использование иммунотерапии для лечения рака возродилось. Теперь, помимо разработки большего количества ингибиторов иммунных контрольных точек, исследователи ищут способы лучше определить лучших кандидатов для таких лекарств.
Другими словами, эксперты хотят собрать воедино, какие пациенты с наибольшей вероятностью получат пользу от этого типа иммунотерапии, то есть чей рак, скорее всего, уменьшится или даже исчезнет в результате этого лечения.
Ответы непростые, поэтому стоит потратить некоторое время, чтобы понять основы этого перспективного исследования.
Ответ на блокаду иммунной контрольной точки: биомаркеры
Исследователи изучают способы определить, какие виды иммунотерапии будут наиболее эффективными для каждого пациента. В идеале онколог (врач, специализирующийся на лечении рака) хотел бы проверить раковые клетки человека на наличие биомаркера (или нескольких биомаркеров).
Эти биомаркеры могут предсказать вероятность ответа человека на специфическую иммунотерапию. Таким образом, время и возможность побочных эффектов не тратятся на лекарство, которое, как уже известно, менее эффективно для этого типа раковых клеток.
Три примера биомаркеров рака, которые могут помочь предсказать реакцию человека на ингибиторы иммунных контрольных точек, включают:
- Экспрессия PD-L1 (экспрессируют ли клетки в опухоли белок, называемый лигандом запрограммированной смерти 1)
- Мутационная нагрузка (несут ли клетки в опухоли высокий уровень генетических мутаций)
- Статус восстановления несоответствия (независимо от того, являются ли клетки в опухоли недостаточными или эффективными)
Давайте рассмотрим эти три биомаркера более подробно. Таким образом, вы сможете немного понять, почему ингибитор контрольной точки иммунной системы может работать на одного человека, а не на другого.
PD-L1 экспрессия
PDL-1 - это белок, экспрессирующийся на поверхности некоторых раковых клеток. Его цель - заставить иммунную систему думать, что эти раковые клетки здоровы или «хороши». Таким образом, опухоль избегает атаки иммунной системы - хитрая, но изощренная тактика уклонения.
Однако сейчас существуют препараты, блокирующие PD-L1. Таким образом, рак обнаруживается иммунной системой, потому что раковые клетки, так сказать, утратили свою маску. Лекарства, которые блокируют PD-L1, называются ингибиторами контрольных точек иммунной системы и включают:
- Тецентрик (атезолизумаб): блокирует PD-L1
- Бавенсио (авелумаб): блокирует PD-L1
- Имфинзи (дурвалумаб): блокирует PD-L1
Эти препараты были полезны при лечении ряда различных видов рака, таких как рак мочевого пузыря, немелкоклеточный рак легких и рак кожи из клеток Меркеля.
Существуют также ингибиторы иммунных контрольных точек, которые блокируют PD-1 (который связывается с PD-L1 и также может экспрессироваться раковыми клетками), и к ним относятся:
- Опдиво (ниволумаб): блокирует ПД-1
- Кейтруда (пембролизумаб): блокирует ПД-1
Исследования показывают, что эти препараты полезны при лечении таких видов рака, как меланома, немелкоклеточный рак легких, рак почек, рак мочевого пузыря, рак головы и шеи и лимфома Ходжкина.
В поисках биомаркеров, которые будут определять вероятность реакции человека на одно из вышеперечисленных препаратов, исследователи начали тестирование раковых клеток на PD-L1. Действительно, хотя исследования показывают, что экспрессия PD-L1 является одним из факторов, наиболее тесно связанных с ответом на блокаторы PD-L1 или PD-1, необходимы дополнительные исследования.
Другими словами, экспрессия PD-L1 сама по себе может не быть достаточным показателем того, уменьшится ли у человека рак или исчезнет ли он с помощью одного из упомянутых выше препаратов. Это не идеальный биомаркер, но пока хороший.
Мутационная нагрузка
Помимо экспрессии PD-L1 на раковых клетках, исследователи изучили связь между мутационной нагрузкой опухоли и ее реакцией на ингибитор иммунных контрольных точек.
Во-первых, чтобы понять, что такое мутационная нагрузка, вы должны понять, что такое мутация и как она связана с раком.
Что такое мутация?
Мутация - это изменение последовательности ДНК, из которой состоит ген. Мутации могут быть наследственными (то есть они были переданы от родителей) или приобретенными.
При приобретенных мутациях мутация присутствует только в соматических клетках (всех клетках тела, кроме яйцеклеток и сперматозоидов), поэтому они не могут быть переданы следующему поколению. Приобретенные мутации могут происходить из-за факторов окружающей среды, таких как повреждение на солнце или курение, или из-за ошибки, которая возникает, когда ДНК клетки копирует себя (это называется репликацией).
Как и в нормальных клетках, приобретенные мутации также возникают в раковых клетках, и некоторые виды рака имеют более высокий уровень мутаций, чем другие. Например, два типа рака, которые имеют большое количество соматических мутаций, - это рак легких, вызванный воздействием сигаретного дыма, и меланома, вызванная воздействием солнца.
Что такое высокая мутационная нагрузка?
Есть исследования, которые предполагают, что опухоли с высокой частотой соматических мутаций (более высокая мутационная нагрузка) более склонны реагировать на ингибиторы иммунных контрольных точек, чем опухоли с более низкой частотой генетических мутаций.
Это имеет смысл, потому что с большим количеством мутаций опухоль теоретически будет более узнаваемой для иммунной системы человека. Другими словами, трудно скрыть все эти аномалии последовательности генов.
Фактически, эти новые генные последовательности в конечном итоге создают новые опухолеспецифические белки, называемые неоантигенами. Мы надеемся, что именно эти неоантигены распознаются иммунной системой и подвергаются атаке (называемые неоантигенами иммуногенного рака, потому что они вызывают иммунный ответ).
Несоответствие статуса исправления
Человеческое тело проходит постоянный процесс восстановления, чтобы исправить ошибки ДНК, сделанные во время репликации клеток. Этот процесс исправления ошибок ДНК называется исправлением несоответствия.
Исследования ингибиторов иммунных контрольных точек показали, что статус восстановления несоответствия опухоли может быть использован для прогнозирования реакции человека на иммунотерапию. В частности, опухоли с дефицитом репарации ошибочного спаривания (то есть обе копии гена репарации ошибочного спаривания мутированы или заглушены) не могут исправлять ошибки ДНК.
Если раковые клетки имеют пониженную способность восстанавливать повреждения ДНК, они могут накапливать множество мутаций, которые делают их распознаваемыми иммунной системой. Другими словами, они начинают все больше отличаться от нормальных (доброкачественных) клеток.
Исследования показывают, что раковые опухоли с дефицитом восстановления несоответствия содержат много белых кровяных телец, которые покинули кровоток и попали в опухоль, что является признаком устойчивого иммунного ответа и указанием на то, что этот рак гораздо более уязвим для иммунотерапии.
Это контрастирует с раком, способным эффективно восстанавливать несоответствие, с незначительной инфильтрацией опухоли лейкоцитов.
Рак и иммунная система: сложное взаимодействие
Появление иммунотерапевтических средств, нацеленных на белки контрольных точек, принесло волнение и надежду тем, кто лечит и переносит рак. Но, учитывая несовершенный биомаркер экспрессии PD-L1, необходимо идентифицировать и исследовать другие надежные биомаркеры. Хотя мутационная нагрузка и несоответствие репарации ДНК - отличное начало, тесты все еще нуждаются в валидации для использования у пациентов.
При этом определение вероятности ответа человека на конкретную иммунотерапию, скорее всего, будет происходить на основе анализа нескольких типов данных - так сказать, генетического профиля опухоли.
Слово от Verywell
В заключение, важно не слишком увлекаться сложными деталями, представленными здесь.
Скорее, пожалуйста, поймите, что, хотя ингибиторы иммунных контрольных точек являются многообещающими и чрезвычайно интересными, они одобрены только FDA для лечения определенных типов и стадий рака. Они могут быть или не стать ответом для вас или вашего любимого человека, но демонстрируют огромный прогресс в разработке новых методов лечения рака. В любом случае не теряйте надежды и продолжайте свое жизнерадостное путешествие.