Содержание
Псевдопрогрессия рака или явное ухудшение состояния рака, когда оно действительно улучшается, - это относительно новая концепция в лечении рака. За исключением одного типа рака головного мозга, только после появления иммунотерапевтических препаратов, таких как ингибиторы контрольных точек, в исследованиях визуализации стало относительно обычным видеть опухоли, увеличивающиеся в размерах только для уменьшения размера (или количества метастазов). ) позже.Псевдопрогрессию важно понимать и управлять ею должным образом, поскольку ее следует отличать от истинного прогрессирования. При истинном прогрессировании продолжающиеся ингибиторы контрольных точек будут продолжать терапию, которая неэффективна. Но продолжение приема ингибиторов контрольной точки с псевдопрогрессией важно, поскольку опухоли в конечном итоге будут реагировать на эти препараты, иногда с драматической и устойчивой реакцией (длительное улучшение при раке).
Обзор
Внедрение иммунотерапевтических препаратов изменило правила игры в лечении рака, но принесло с собой концепции, которые не использовались (по крайней мере, не часто) в предыдущих вариантах лечения. Некоторые из них включают:
- Долговечные ответы: «Устойчивый ответ» - это термин, относящийся к продолжительному ответу на лечение. У ряда людей (но все же их меньшинство) с очень запущенными формами рака опухоли хорошо контролируются и иногда полностью исчезают без признаков возврата. А с ингибиторами контрольных точек, в отличие от лечения, такого как химиотерапия, лечение может продолжать работать даже после прекращения приема лекарств. Ходили даже разговоры о том, что некоторые люди, принимающие эти препараты, могут излечиться от рака 4 стадии. Это не удивительно; были редкие случаи спонтанной ремиссии рака, и механизм, похоже, похож на механизм иммунотерапии.
- Гиперпрогрессия: У небольшого процента людей прием ингибиторов контрольных точек привел к очень быстрому росту их рака - более быстрому, чем можно было бы ожидать, если бы рак прогрессировал своим собственным темпом.
- Псевдопрогрессия: Псевдопрогрессия рака означает увеличение размера опухоли или количества метастазов при визуализации, то есть не из-за роста или распространения рака.
К сожалению, несмотря на то, что существуют тесты, которые могут помочь предсказать, кто лучше всего подействует на эти препараты, в настоящее время нет никаких объективных способов предсказать, у кого может развиться гиперпрогрессия или псевдопрогрессия.
Определения псевдопрогрессии
Не существует общепринятого определения псевдопрогрессии, и точное определение варьируется в зависимости от исследований.
В исследовании 2019 года, в котором изучались люди с немелкоклеточным раком легкого, псевдопрогрессия была диагностирована, если ответ, определенный критериями ответа в солидных опухолях (RECIST), возник после прогрессирования, определенного RECIST, с уменьшением наибольшего диаметра целевых поражений на не менее 30% с момента определения прогрессирования (не от исходного уровня).
В исследовании 2018 года с участием людей с метастатической меланомой псевдопрогрессия определялась как увеличение опухолевой нагрузки на 25% или более на 12-й неделе при визуализации, что не было подтверждено как прогрессирующее заболевание в более поздних исследованиях визуализации.
Механизм
Псевдопрогрессия может возникать по нескольким причинам:
Иммунная инфильтрация
Считается, что псевдопрогрессия часто возникает из-за иммунных клеток, которые инфильтрируют и окружают опухоль в ответ на иммунотерапевтические препараты. Хотя размер опухоли может показаться увеличивающимся при визуализации, очевидное увеличение может быть связано с тем, что визуализирующие тесты выявляют как опухоль, так и опухоль. и окружающие иммунные клетки. На образцах биопсии, взятых во время псевдопрогрессии, фактический размер опухоли действительно мог значительно уменьшиться.
Когда новые метастазы видны на изображениях с псевдопрогрессией, считается, что небольшие метастазы (микрометастазы) уже присутствовали до начала иммунотерапии, но из-за окружающих иммунных клеток теперь достаточно большие, чтобы их можно было увидеть при исследованиях изображений.
Хотя эта концепция сбивает с толку, мы видели, как иммунные клетки могут вызывать «массу» в других условиях в прошлом. Увеличенные лимфатические узлы или «опухшие железы», часто обнаруживаемые при вирусных инфекциях или ангины, связаны с накоплением иммунных клеток в узлах.
Понятие псевдопрогрессии может быть непростым, поскольку оно требует от нас нового взгляда на опухоли. В прошлом большинство дискуссий о раке было сосредоточено только на опухоли. В настоящее время мы узнаем, что микросреда опухоли- «Нормальные» клетки в области, окружающей опухоль, - играют очень важную роль как в росте опухоли, так и в ответе на лечение. Именно эта микросреда опухоли, вероятно, ответственна за результаты, наблюдаемые при псевдопрогрессии, по крайней мере, в некоторых случаях.
Запоздалый ответ
Понимание того, как иммунотерапевтические препараты (ингибиторы контрольных точек) работают по сравнению с другими видами лечения рака, также полезно при изучении реакции на эти препараты. Такие виды лечения, как химиотерапия и лучевая терапия, вызывают гибель раковых клеток почти сразу же после лечения, и ответ можно увидеть быстро. Поскольку ингибиторы контрольных точек работают, по сути, снимая тормоза с собственной иммунной системы организма, эти методы лечения могут занять больше времени. Как только иммунные клетки способны распознавать раковые клетки, они должны размножаться, а также путешествовать, чтобы проникнуть в опухоль, прежде чем вызывать гибель раковых клеток. В течение этого времени опухоль может продолжать расти (отсроченный ответ), прежде чем отреагирует на лекарство.
Ингибиторы контрольных точек и псевдопрогрессия
Псевдопрогрессия, связанная с иммунотерапией, впервые была отмечена у людей с метастатической меланомой, получавших ингибитор контрольной точки Ервой (ипилимумаб). С тех пор это явление было замечено и с другими лекарствами этой категории. Есть три подкатегории ингибиторов контрольных точек, которые в настоящее время одобрены FDA для лечения рака (хотя и с разными показаниями).
Ингибиторы PD-1:
- Кейтруда (пембролизумаб)
- Опдиво (ниволумаб)
- Либтайо (цемиплимаб)
Ингибиторы PD-L1:
- Тецентрик (атезолизумаб)
- Имфинзи (дурвалумаб)
- Бавенсио (авелумаб)
Ингибитор CTLA-4:
- Ервой (ипилимумаб)
Глиобластома (рак мозга) и псевдопрогрессия
Хотя эта статья посвящена ингибиторам контрольных точек и псевдопрогрессии, в течение некоторого времени она наблюдалась при глиобластоме (типе рака головного мозга), и тем более при использовании более новых методов лечения. Люди с глиобластомой, получавшие комбинацию химиотерапевтического препарата Темодор (темозоломид) и лучевой терапии, имеют высокую частоту псевдопрогрессии. Это отличается от псевдопрогрессии, обсуждаемой ниже, тем, что тесты, такие как перфузионная МРТ, могут использоваться, чтобы отличить псевдопрогрессию от истинного прогрессирования.
Таргетная терапия и псевдопрогрессия
Увеличение размера опухолей с последующей стабилизацией также наблюдалось при применении препаратов таргетной терапии, известных как ингибиторы тирозинкиназы. Фактически, это причина, по которой прием этих препаратов иногда продолжается, даже если при визуализирующих исследованиях кажется, что рак прогрессирует. Химиотерапия - это, как правило, препараты, убивающие клетки, которые назначают больным раком с намерением убить в основном раковые клетки, но также неизбежно убить некоторые нормальные клетки. Таргетная терапия более специфична в том смысле, что она предназначена для воздействия на определенный белок, обычно являющийся результатом мутации раковой клетки, и, следовательно, более направленное уничтожение плохих клеток. Наконец, иммунотерапия задействует собственные защитные клетки организма для борьбы с раком, в большинстве случаев также более специфическим образом.
Раковые заболевания, для которых была зарегистрирована псевдопрогрессия
Псевдопрогрессия наблюдалась при лечении ряда различных видов рака с помощью ингибиторов контрольных точек, включая:
- Меланома
- Немелкоклеточный рак легкого
- Лимфома Ходжкина
- Рак мочевого пузыря (уротелиальная карцинома)
- Рак почки (почечно-клеточная карцинома)
Заболеваемость
Частоту псевдопрогрессии довольно сложно определить, поскольку не существует общепринятого определения, а меры варьируются в зависимости от исследований. Заболеваемость также может варьироваться в зависимости от типа рака.Более точно то, что вероятность возникновения псевдопрогрессии и наше понимание этого феномена, скорее всего, увеличится по мере того, как эти препараты станут более широко использоваться.
Меланома
Частота псевдопрогрессии при иммунотерапии, по-видимому, является самой высокой для меланомы, с частотой от 4% до 10% в зависимости от исследования.
Рак легких
Большое исследование 2019 г., опубликованное в Журнал торакальной онкологии изучили реакцию на Опдиво (ниволумаб) у людей, получавших лечение от распространенного немелкоклеточного рака легкого. В исследовании 20% людей ответили на препарат, тогда как у 53% наблюдалось прогрессирование. Частота псевдопрогрессии составляла 3% и чаще всего наблюдалась на ранней стадии (1 месяц) с ответом на 3 месяца.
Другое исследование 2018 г., опубликованное в JAMA Онкология обнаружил, что заболеваемость составила 4,7%.
Другие виды рака
Псевдопрогрессия также редко отмечается при раке почки (почечно-клеточная карцинома) и раке мочевого пузыря (уротелиальная карцинома). Поскольку первый иммунотерапевтический препарат был одобрен для лечения рака груди в 2019 году, в течение некоторого времени будет неизвестно, какова истинная заболеваемость этими другими видами рака.
Когда это происходит?
Псевдопрогрессия наиболее часто встречается в первые недели после начала лечения иммунотерапией, но наблюдается уже через 12 недель после начала лечения. Среднее время ответа на визуализационные тесты (когда опухоль начинает уменьшаться в размерах при сканировании) составляет 6 месяцев.
Диагностика
Перед началом иммунотерапии сложно определить, может ли возникнуть псевдопрогрессия. Хотя существуют тесты, которые имеют определенную ценность для прогнозирования того, кто может реагировать на эти препараты (например, уровни PD-L1 (экспрессия), нагрузка опухолевых мутаций, инфильтрирующие опухоль лимфоциты и т. Д.), Эти тесты не были связаны с наличием отсутствие псевдопрогрессии на сегодняшний день.
Следовательно, диагноз псевдопрогрессии обычно можно заподозрить только после того, как при сканировании будет замечено увеличение размера опухоли. В это время становится важным попытаться отличить псевдопрогрессию от истинного прогрессирования опухоли; процесс, который все еще остается сложным, несмотря на разработку критериев иммунного ответа, которые были разработаны.
Визуальные тесты
Считалось, что, поскольку сканирование ПЭТ является «функциональным тестом» (они обнаруживают метаболическую активность опухоли) вместо «структурного» теста (такого как КТ или МРТ), сканирование ПЭТ может помочь отличить псевдопрогрессию от истинного прогрессирования. К сожалению, проникновение иммунных клеток в опухоль и вокруг нее может привести к повышению метаболической активности, а результаты ПЭТ-сканирования могут имитировать истинное прогрессирование опухоли.
В некоторых случаях изменения результатов визуализации могут указывать на более высокую вероятность истинного прогрессирования. Новые метастазы в органах, в которых раньше не было метастазов (например, в головном мозге, костях или других органах), увеличивают вероятность того, что изменение представляет собой истинное прогрессирование. Тем не менее, появление небольших метастазов может быть связано с скоплением иммунных клеток вокруг участка метастазирования, который присутствовал до начала лечения, но все еще слишком мал, чтобы его можно было обнаружить с помощью доступных визуализирующих тестов.
Результаты биопсии ткани
Биопсия опухоли, взятая во время псевдопрогрессии, может показать инфильтрацию лимфоцитов в опухоль. Тем не менее, биопсия инвазивна, и ее иногда очень сложно выполнить в зависимости от местоположения опухоли.
Клинические симптомы
Очень важной переменной при попытке отличить псевдопрогрессию от истинного прогрессирования являются симптомы пациента. Если у человека есть визуализирующие тесты, которые показывают увеличение размера опухоли, но она стабильна или улучшается, скорее всего, это псевдопрогрессия. Напротив, если опухоль увеличивается и у человека ухудшаются симптомы, появляются новые симптомы или общее ухудшение здоровья, скорее всего, это будет истинное прогрессирование.
Подтверждение псевдопрогрессии
При подозрении на псевдопрогрессию обычно проводят последующее сканирование, но нет общих рекомендаций по частоте этих сканирований. Некоторые врачи рекомендуют сканирование через четыре или восемь недель, но оно может занять больше времени, прежде чем станет известно, связано ли увеличение опухолевой нагрузки с псевдопрогрессией или истинным прогрессированием.
Циркулирующая опухолевая ДНК (цДНК)
В будущем циркулирующая ДНК опухоли, обнаруженная в образцах крови (образцы жидкой биопсии), может помочь отличить псевдопрогрессию от истинного прогрессирования, по крайней мере, с некоторыми видами рака.
Исследование 2018 г., опубликованное в JAMA Онкология обнаружили, что измерение ctDNA может надежно отличить псевдопрогрессию от истинного прогрессирования у людей с метастатической меланомой, которых лечили ингибиторами контрольных точек. При псевдопрогрессии можно было бы ожидать, что количество циркулирующей опухолевой ДНК (фрагментов ДНК опухоли в кровотоке) будет уменьшаться, тогда как при истинном прогрессировании ожидается его увеличение (если опухоль действительно растет и ухудшается). Исследование показало, что ктДНК была очень чувствительной (90%) у очень небольшого числа людей, у которых было истинное прогрессирование, с благоприятным профилем ктДНК. Аналогичным образом было обнаружено, что цТДНК очень чувствительна (100%) в том смысле, что все люди, у которых была псевдопрогрессия, имели благоприятный профиль цтДНК.
Измерение ctDNA было применимо только для тех, у кого были опухолевые мутации, которые можно было идентифицировать (70% из них с меланомой), и маловероятно (в настоящее время, во всяком случае), чтобы быть хорошим методом для оценки псевдопрогрессии у людей с опухолями, которые не имеют идентифицируемые мутации.
Дифференциальная диагностика
Если при визуализационных исследованиях наблюдается прогрессирование, важно попытаться различить, связано ли это с истинным прогрессированием, гиперпрогрессией, побочным эффектом иммунотерапевтического препарата или псевдопрогрессией. В настоящее время нет анализа крови или знаков на фотопленках, которые помогли бы провести эти различия. Дифференциальный диагноз псевдопрогрессии включает:
- Истинная прогрессия: Истинное прогрессирование означает, что опухоль продолжает расти, несмотря на использование иммунотерапии, причем рост подобен тому, что можно было бы ожидать, если бы не было проведено никакого лечения.
- Гиперпрогрессия: У небольшого числа людей, принимающих ингибиторы контрольных точек, опухоль может расти. Быстрее чем можно было бы ожидать, если бы лечение не проводилось. Гиперпрогрессия не имеет общепринятого определения, но меры, которые использовались в исследованиях, включают время до неэффективности лечения менее двух месяцев, увеличение опухолевой нагрузки не менее чем на 50% по сравнению с тем, что было до лечения, или более чем двукратное увеличение темп или скорость прогрессирования.
- Интерстициальное заболевание легких: Иммунотерапия иногда может вызывать интерстициальное заболевание легких и вызывать побочные эффекты. На первых порах результаты может быть трудно отличить от опухоли легкого (или метастазов в легких), которая растет.
Принятие решения
Нет конкретных рекомендаций о том, как подходить к возможной псевдопрогрессии, но вместо этого необходимо взвесить изменения в визуализации, клинических симптомах и других результатах для каждого человека. В то время как отсутствие быстрого ответа на лечение в прошлом часто приводило к заключению, что лечение было неэффективным, при использовании иммунотерапевтических препаратов важно не прекращать лечение, которое могло оказаться эффективным; иногда с ответами, которые раньше редко наблюдались при лечении запущенного рака.
Управление / Лечение
Лечение опухоли (или метастазов), размер которой, по данным визуализационных исследований, увеличивается в размерах, зависит от тщательной клинической оценки и требует индивидуального подхода для каждого человека.
Если есть подозрение на псевдопрогрессию, но состояние пациента стабильно, иммунотерапию обычно продолжают, но с тщательными контрольными визуализирующими исследованиями. В настоящее время нет установленного протокола, но многие врачи проверяют сканирование через четыре-восемь недель. Тем не менее, в некоторых случаях реакция на лечение с псевдопрогрессией не наблюдалась в течение 12 недель.
Прогноз
Люди с псевдопрогрессией, безусловно, чувствуют себя лучше, чем те, у кого есть истинное прогрессирование, но многие люди задаются вопросом о результатах тех, у кого псевдопрогрессия, по сравнению с людьми, которые сразу же реагируют на эти препараты. В целом, люди с псевдопрогрессией, как правило, имеют те же результаты, что и люди без псевдопрогрессии.
Исследование 2016 года, в котором изучались люди с различными запущенными формами рака, включая меланому, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого и рак груди, получавших лечение ингибиторами контрольных точек, показало, что псевдопрогрессия была относительно редкой, но показала высокую вероятность того, что люди выживут дольше, чем один год.
Справиться
Хотя методы лечения запущенных форм рака, таких как рак легких и меланома, значительно улучшились за последние годы, они также принесли с собой беспокойство ожидания. Часто первоначальное тестирование на эти виды рака включает секвенирование следующего поколения, тестирование, которое может не давать результатов в течение двух-четырех недель. Это время ожидания, хотя и долгое, важно для правильного лечения болезни. Например, людям с немелкоклеточным раком легкого, имеющим генные мутации и другие геномные изменения в опухолях, обычно лучше подходят таргетные методы лечения, а иммунотерапия может принести больше вреда, чем пользы.
С другой стороны, ожидание, чтобы увидеть, является ли увеличение размера опухоли на сканировании псевдопрогрессией или нет, может быть душераздирающим, поскольку люди задаются вопросом, дает ли лечение, которое они получают, вообще что-нибудь. Вы уже знакомы с тревогой, связанной с ожиданием результатов сканирования (тревожностью), это может оказаться сложной задачей.
Нет простого решения для беспокойства, но общение с другими людьми, особенно с теми, кто столкнулся с подобной игрой в ожидании, может быть бесценным. Некоторые люди могут иметь группы поддержки в своем сообществе, но онлайн-сообщества поддержки рака позволяют людям связываться с другими людьми, которые сталкиваются с очень похожим путешествием 24/7.
Для друзей и семьи беспокойство также может быть сильным, и вы можете попытаться рассказать близким о том, почему так важно ждать. Надеюсь, что по мере того, как эти новые методы лечения станут более известными широкой публике, историческое мнение о том, что лечение следует начинать немедленно, а если лечение не работает немедленно, его следует прекратить, будет заменено пониманием того, почему это сейчас изменилось.