Содержание
- Как болезнь вызывает болезнь
- Типы болезни Гоше
- Симптомы
- Генетический риск
- Диагностика
- Варианты лечения
- Генетический скрининг
Болезнь Гоше классифицируется как рецессивное аутосомное заболевание, что означает, что это заболевание унаследовано от родителей. Это вызвано мутацией так называемого гена GBA, у которого существует более 380 различных вариантов. В зависимости от типов унаследованных мутаций у людей может развиться одна из нескольких различных форм болезни.
Из трех наиболее распространенных форм (тип 1, тип 2 и тип 3) симптомы могут варьироваться от легких и контролируемых до опасных для жизни. Ожидаемая продолжительность жизни также может быть снижена, особенно у людей с более редкими формами заболевания.
Согласно статистике Национального фонда Гоше, расположенного в Роквилле, штат Мэриленд, болезнь Гоше поражает одного из каждых 40 000 новорожденных в Соединенных Штатах. Считается, что примерно один из каждых 100 человек является носителем мутации GBA. Среди евреев-ашкенази это число ближе к одному из 15.
Как болезнь вызывает болезнь
Ген GBA предоставляет инструкции по созданию фермента, известного как бета-глюкоцереброзидаза. Это фермент, ответственный за расщепление липидов, известных как глюкоцереброзид.
У людей с болезнью Гоше бета-глюкоцереброзидаза больше не функционирует должным образом. Без средств для расщепления липидов уровни начинают накапливаться в клетках, вызывая воспаление и нарушая нормальную клеточную функцию.
Накопление липидов в клетках макрофагов (чья роль состоит в том, чтобы избавлять организм от отходов) заставляет их развиваться набухший вид «мятой бумаги», который патологи называют «клетками Гоше».
Характеристики заболевания могут варьироваться в зависимости от типа пораженных клеток:
- Накопление липидов в костном мозге, печени, селезенке, легких и других органах может привести к заметному снижению количества красных и белых кровяных телец (панцитопения), опуханию печени и селезенки и инфильтративному заболеванию легких.
- Накопление клеток Гоше в костном мозге может привести к истончению внешней структуры кости, костным повреждениям и низкой плотности костной ткани (остеопении).
- Нарушение клеточного баланса в эпидермальном слое кожи может привести к видимым изменениям цвета и текстуры кожи.
- Накопление липидов в центральной и периферической нервной системе может вызвать повреждение изолированного покрытия нервных клеток (миелина), а также самих нервных клеток.
Типы болезни Гоше
Болезнь Гоше в целом подразделяется на три типа. Из-за большого разнообразия мутаций GBA тяжесть и течение заболевания могут сильно различаться в пределах каждого типа. Типы определены как:
- Болезнь Гоше, тип 1: (Также известна как ненейропатическая болезнь Гоше) является наиболее распространенным типом, на его долю приходится 95 процентов всех случаев. Симптомы обычно появляются в молодом возрасте и в основном поражают печень, селезенку и кости. Мозг и нервная система явно не затронуты.
- Болезнь Гоше 2 типа: (Также известная как острая детская невропатическая болезнь Гоше) поражает одного из каждых 100 000 детей с симптомами, обычно начинающимися в течение первых шести месяцев после рождения. Он поражает несколько систем органов, включая нервную систему, и обычно приводит к смерти в возрасте до двух лет. Поскольку больные настолько молоды, они не выживают достаточно долго, чтобы у них развились костные аномалии.
- Болезнь Гоше 3 типа: (Также известная как хроническая невропатическая болезнь Гоше) встречается у одного из каждых 100 000 рождений и может развиваться в любое время от детства до взрослой жизни. Он считается более мягкой, медленно развивающейся формой типа 2. Люди с типом 3 обычно доживают до подросткового или раннего взрослого возраста.
Симптомы
Симптомы болезни Гоше могут различаться, но почти всегда имеют место поражение крови, селезенки или печени. Среди наиболее частых симптомов:
- Утомляемость из-за анемии
- Легкие синяки из-за низкого количества тромбоцитов
- Вздутие живота из-за опухшей печени и селезенки
- Желтовато-коричневый цвет кожи
- Сухая шелушащаяся кожа (ихтиоз)
- Боль в костях, суставах, переломах костей и остеопорозе
Неврологические симптомы обычно наблюдаются при заболеваниях типа 2 и 3, но могут возникать и при типе 1. Они могут включать:
- Тип 1: Нарушение познания и обоняния
- Тип 2: Судороги, спастичность, апноэ и умственная отсталость
- Тип 3: Подергивания мышц, судороги, слабоумие и непроизвольные движения глаз
Люди с болезнью Гоше также имеют более высокий риск миеломы (рака плазматических клеток в костном мозге) и болезни Паркинсона (которая также связана с мутациями гена GBA).
Генетический риск
Как и любое аутосомно-рецессивное заболевание, болезнь Гоше возникает, когда двое родителей, у которых нет этого заболевания, вносят рецессивный ген в свое потомство. Родители считаются «носителями», потому что каждый из них имеет одну доминантную (нормальную) копию гена и одну рецессивную (мутировавшую) копию гена. Гоше может возникнуть только тогда, когда у человека есть два рецессивных гена.
Если оба родителя являются носителями, их ребенок рискует заболеть Гоше:
- 25% шанс унаследовать два рецессивных гена (затронуты)
- 50-процентная вероятность наличия одного доминантного и одного рецессивного гена (носителя)
- 25% шанс получить два доминантных гена (без изменений)
Генетика может дополнительно определить риск человека иметь ребенка с болезнью Гоше. Это особенно верно в отношении евреев-ашкенази, у которых риск заболевания Гоше в 100 раз выше, чем у населения в целом.
Аутосомные расстройства в значительной степени определяются так называемыми «популяциями-основателями», в которых наследственное заболевание может быть прослежено до общего предка. Из-за отсутствия генетического разнообразия внутри этих групп определенные мутации легче передаются потомству, что приводит к более высокому уровню аутосомных заболеваний.
Мутация, затрагивающая евреев ашкенази, связана с типом 2 и прослеживается еще в средние века.
Точно так же тип 3 встречается в основном у людей из региона Норрботтен в Швеции и восходит к одному основателю, который прибыл в северную Швецию в 16 веке или ранее.
Диагностика
Лица с подозрением на болезнь Гоше будут сдавать анализы для проверки уровня бета-глюкоцереброзидазы в крови. Для подтверждения диагноза обычно достаточно уровня ниже 15 процентов от нормы, наряду с клиническими симптомами. Если есть сомнения, можно использовать генетический тест для выявления мутации GBA.
Врач также проведет тесты, чтобы оценить повреждение костей, селезенки или печени. Это может включать функциональные тесты печени, двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию (DEXA) для измерения плотности костей или магнитно-резонансную томографию (МРТ) для оценки состояния печени, селезенки или костного мозга.
Варианты лечения
Если у человека болезнь Гоше 1-го или 3-го типа, лечение будет включать заместительную ферментную терапию (ФЗТ). Это будет включать доставку синтетической бета-глюкоцереброзидазы через внутривенную капельницу.
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило три таких препарата для этого использования:
- Церезим (имиглюцераза)
- Элелизо (Талиглюцераза)
- Вприв (велаглюцераза)
Хотя ФЗТ эффективна в уменьшении размера печени и селезенки, уменьшении скелетных аномалий и обращении вспять других симптомов болезни, она чрезвычайно дорогостоящая (более 200 000 долларов в год). Он также менее способен преодолевать гематоэнцефалический барьер, а это означает, что он может быть неэффективным при лечении тяжелых заболеваний мозга.
Более того, поскольку Гоше - относительно редкое заболевание, никто точно не знает, какая дозировка необходима для достижения оптимального результата без чрезмерного лечения болезни.
Помимо ФЗТ, FDA одобрило два пероральных препарата для подавления выработки липидов у людей с болезнью Гоше 1 типа:
- Завеща (Миглустат)
- Cerdelga (Элиглустат)
К сожалению, не существует эффективного лечения болезни Гоше 2-го типа. Усилия будут сосредоточены на устранении симптомов болезни и, как правило, будут включать использование антибиотиков, противосудорожных препаратов, вспомогательное дыхание и зонд для кормления.
Генетический скрининг
Поскольку болезнь Гоше - это рецессивное заболевание, передающееся от родителей к потомству, большинство взрослых не осознают, что являются носителями, потому что сами не болеют этой болезнью.
Если вы принадлежите к группе высокого риска или имеете семейный анамнез болезни Гоше, вы можете пройти генетический скрининг, чтобы определить свой статус носительства. Однако тест может выявить только восемь наиболее распространенных мутаций GBA и может иметь ограничения в том, что он может сказать вам о вашем фактическом риске.
Пары с известным или предполагаемым риском также могут выбрать проведение генетических тестов во время беременности путем извлечения клеток плода с помощью амниоцентеза или скрининга ворсинок хориона (CVS). Если замечено беспокойство Гоше, можно провести более полный скрининг, чтобы лучше определить тип.
Если получен положительный результат, важно поговорить с врачом-специалистом, чтобы полностью понять, что означает диагноз и какие у вас есть варианты. Не существует правильного или неправильного выбора, есть только личные выборы, на конфиденциальность и уважение которых вы и ваш партнер имеете полное право.