Содержание
- Как работает АТО?
- ATO для APL
- ATO + ATRA как индукционная терапия
- Консолидационная терапия
- Поддерживающая терапия
- ATO для сайтов о других заболеваниях - предварительные исследования
Результаты использования ATO в лечении недавно диагностированных пациентов с APL от низкого до среднего риска были очень благоприятными. Эти успехи также стимулировали научные исследования по изучению потенциального использования ATO при многих раковых заболеваниях, помимо APL, включая не лейкозные злокачественные новообразования, такие как метастатический рак толстой кишки и опухоль мозга, мультиформная глиобластома.
ATO часто сочетают с полностью транс-ретиноевой кислотой (ATRA), ретиноидным агентом, используемым при лечении острого промиелоцитарного лейкоза. Соединения ретиноидов могут связывать рецепторы на клетках, чтобы оказывать важное влияние на жизненные циклы клеток. Было показано, что комбинация ATRA плюс ATO превосходит ATRA плюс химиотерапию в лечении пациентов стандартного риска с впервые диагностированным острым промиелоцитарным лейкозом (APL).
Как работает АТО?
Механизм действия АТО до конца не изучен.
В лабораторных исследованиях клеток промиелоцитарного лейкоза человека ATO вызывал изменения внешнего вида клеток, а также разрывы в ДНК, которые свидетельствуют о процессе, известном как апоптоз или запрограммированная смерть клеток.
ATO также вызывает повреждение слитого белка, вырабатываемого этими промиелоцитарными клетками, называемого про-миелоцитарным лейкозом / рецептором ретиноевой кислоты-альфа (PML / RAR альфа). Слитые белки - это белки, созданные путем объединения двух или более генов, которые изначально кодировали отдельные белки.
ATO для APL
ATO одобрен для лечения некоторых случаев острого промиелоцитарного лейкоза, или APL, следующим образом:
- Недавно диагностированный APL от низкого до среднего риска, при котором ATO используется в сочетании с полностью транс-ретиноевой кислотой или ATRA.
- Рецидивирующий / рефрактерный APL у людей, которые ранее лечились ретиноидами и химиотерапией, при наличии определенных генетических изменений в раковых клетках - транслокации t (15; 17) и / или наличии промиелоцитарного лейкоза / ретиноевой кислоты ген -рецептор-альфа (PML / RAR-альфа).
Количество лейкоцитов (лейкоцитов) человека при поступлении или во время первоначальной оценки и диагностики APL часто используется для создания этих групп риска APL, при этом используются следующие категории:
- APL низкого или среднего риска = исходное количество лейкоцитов ≤10 000 / мкл;
- APL высокого риска = исходное количество лейкоцитов> 10 000 / мкл.
Безопасность и эффективность АТО у детей в возрасте до 17 лет не установлены. Нет данных для детей в возрасте до 5 лет, а для детей старшего возраста данные ограничены: в одном анализе семь пациентов в возрасте до 18 лет (диапазон от 5 до 16 лет) получали АТО в рекомендуемой дозе 0,15 мг / сут. кг / день, и пять пациентов достигли полного ответа.
Частота ответа других подтипов AML на ATO не изучалась. Исследования с ATO продолжаются, и в будущем могут быть различные дополнительные применения этого агента в лечении рака.
ATO + ATRA как индукционная терапия
Лечение APL отличается от лечения других типов AML. Первый шаг лечения, известный как индукция, направлен на достижение ремиссии и включает в себя принуждение аномальных клеток APL, промиелоцитов, к превращению в более нормальные клетки.
Полностью транс-ретиноевая кислота или ATRA - это нехимиотерапевтический препарат, который часто используется для индукции, так как он заставляет злокачественные промиелоциты превращаться в нейтрофилы. Это соединение, которое связано с витамином А. Однако одного ATRA обычно недостаточно для индукции ремиссии, то есть ремиссии с одним только ATRA обычно кратковременны, длятся всего несколько месяцев. .
Таким образом, ATRA обычно сочетается с другими агентами, чтобы вызвать ремиссию у людей с APL. ATRA в сочетании с химиотерапией на основе антрациклинов является стандартным лечением, для которого имеется самый обширный клинический опыт и наибольшее количество данных.
Однако есть довольно большой интерес к использованию ATO (где доступно) с ATRA вместо стандартной химиотерапии на основе антрациклина. Первоначально это рассматривалось как вариант для людей, которые не могли переносить химиотерапию на основе антрациклинов. Однако данные недавних клинических испытаний показывают, что комбинация ATRA + ATO может давать результаты, которые не менее хороши, если не превосходят стандартные схемы, сочетающие ATRA с химиотерапией, у правильных типов пациентов.
Большинство данных ATRA + ATO получены из исследований, в которых люди имели APL низкого риска и APL среднего риска; Имеется меньше информации о том, как ATRA + ATO может сравниваться с химиотерапией ATRA + у пациентов с APL высокого риска.
Консолидационная терапия
Как и в случае других типов AML, пациенты с APL продолжают получать дополнительное лечение, задолго до завершения их первоначального режима индукции, и это более позднее лечение известно как консолидирующая терапия.
Конкретные используемые схемы приема лекарств частично зависят от того, какое лечение проводилось в качестве индукционной терапии. Примеры методов консолидации:
- Антрациклин + ATRA в течение нескольких циклов (в разных циклах могут использоваться разные антрациклины)
- Антрациклин + цитарабин не менее 2 циклов
- ATO в течение 2 циклов в течение примерно 75 дней, затем ATRA + антрациклин в течение 2 циклов
- ATRA plus ATO на несколько циклов
Поддерживающая терапия
У некоторых пациентов с APL после консолидации может следовать поддерживающая терапия ATRA в течение как минимум года. Иногда также назначают низкие дозы химиопрепаратов 6-меркаптопурин (6-МП) и метотрексат.
ATO для сайтов о других заболеваниях - предварительные исследования
Успехи ATO в лечении APL стимулировали научный интерес к потенциальной роли ATO в лечении других злокачественных новообразований.
Во многих случаях исследования носят предварительный характер, иногда ограничиваясь «пробирками и исследованиями на животных», однако тот факт, что ATO изучается в таком большом количестве различных участков и условий болезни, сам по себе примечателен.
Ниже приводится пример этих различных направлений исследований.
Метастазы в легких от рака толстой кишки
Адоптивная Т-клеточная терапия - это лечение, которое помогает иммунной системе бороться с раком и другими заболеваниями. Т-клетки собираются у пациента и выращиваются в лаборатории, чтобы максимизировать шансы на успешный ответ иммунной системы, а затем возвращаются пациенту для борьбы с раком.
В исследовании Ванга и его коллег на животных, опубликованном в OncotargetATO в сочетании с цитотоксическими Т-клетками оказывал синергетический эффект и увеличивал время выживания в модели рака толстой кишки с метастазами в легкие. Ван и исследователи отметили, что успехи адоптивной Т-клеточной терапии часто связывают с уменьшением количества регуляторных Т-клеток и что ATO может иметь положительный эффект, истощая эти клетки.
Метастазы в легкие при раке печени
Учитывая успех ATO в APL, исследователи задавались вопросом, может ли ATO иметь аналогичный эффект при раке печени. Согласно отчету Лу и его коллег, вливания ATO подавляют рост опухоли при раке печени.
Кроме того, сообщается, что ATO является эффективным лекарством при лечении метастазов в легких при раке печени с сопутствующей ему болью. Лу и его коллеги отметили, что исследования показали, что ATO может подавлять инвазию и метастазирование клеток рака печени путем ингибирования белка, называемого RhoC, и что RhoC и его «двоюродная молекула» эзрин могут участвовать в противоопухолевой функции ATO. .
Поэтому они стремились изучить механизм ингибирования метастатических клеток рака печени с помощью АТО. Они использовали паттерны экспрессии эзрина до и после лечения ATO в качестве окна наблюдения и обнаружили, что лечение ATO может значительно подавлять экспрессию эзрина при раке печени.
Мультиформная глиобластома
Мультиформная глиобластома или ГБМ - это быстрорастущая агрессивная опухоль головного мозга. Это тот вид рака, который унес жизнь Теда Кеннеди и тот, который сенатору Джону Маккейну был поставлен диагноз в 2017 году.
Сообщалось, что триоксид мышьяка подавляет, но не регрессирует, рост широкого спектра солидных опухолей, включая ГБМ, в клинически безопасной дозе (1-2 мкМ). Йошимура и его коллеги отметили, что низкая концентрация (2 мкМ) триоксида мышьяка может вызвать дифференцировку клеток GBM, а также может усилить эффект других противоопухолевых методов лечения при использовании в комбинации в их исследовании на мышах, и есть надежда, что это может открыть новые возможности. для будущих терапий ГБМ.
Остеосаркома
Остеосаркома - это распространенный вид рака костей, и показатели излечимости за последние 25–30 лет не сильно изменились.
Процесс, называемый аутофагией, относится к лизосомам ваших клеток, разрушающим и устраняющим агрегаты белка и поврежденные органеллы - по сути, вынос мусора, чтобы поддерживать чистоту цитоплазмы клетки.
Модуляция аутофагии считалась потенциальной терапевтической стратегией при остеосаркоме, и предыдущее исследование показало, что ATO проявляет значительную антиканцерогенную активность.
Wu и его коллеги недавно показали, что ATO увеличивает активность аутофагии в экспериментальных клетках остеосаркомы человека (клеточная линия MG-63). Интересно, что блокирование аутофагии (с помощью лекарств или генной инженерии) уменьшился гибель клеток, вызванная ATO, что позволяет предположить, что ATO запускает аутофагическую гибель клеток в клетках MG-63.
Ву и его коллеги пришли к выводу: «Взятые вместе, эти данные демонстрируют, что ATO вызывает гибель клеток остеосаркомы за счет индукции чрезмерной аутофагии, которая опосредована путем ROS-TFEB. Настоящее исследование предлагает новый противоопухолевый механизм лечения АТО при остеосаркоме ».
Слово от Verywell
За последние тридцать лет APL превратился из смертельной болезни в излечимую. Стратегии лечения с помощью ATRA, химиотерапии и, в последнее время, ATO считаются инструментами этих достижений.
Однако после этих достижений остается некоторая «неурегулированная территория». Здесь можно рассмотреть более долгосрочную безопасность и эффективность ATO, хотя долгосрочные данные с ATO + ATRA, опубликованные на данный момент, были благоприятными. Еще одна нерешенная область - это предпочтительные поддерживающие методы лечения в эпоху ATRA / ATO.
- доля
- кувырок
- Эл. адрес
- Текст