Содержание
Болезнь Фабри - это редкое генетическое заболевание, вызванное дефектами фермента, который обычно переваривает определенные жирорастворимые соединения в клетках организма. Эти соединения накапливаются в лизосомах, которые со временем присутствуют в клетках и во всех органах, и причиняют вред. Болезнь Фабри может поражать множество различных органов, включая сердце, легкие и почки, вызывая широкий спектр симптомов.Болезнь Фабри считается лизосомной болезнью накопления, а также сфинголипидозом (заболевание, классифицируемое по вредному накоплению липидов в организме). Он передается через Х-хромосому. Впервые о заболевании сообщили в 1898 г. д-р. Уильям Андерсон и Иоганн Фабри, также известный как «дефицит альфа-галактозидазы А» по отношению к лизосомному ферменту, который становится неэффективным из-за мутаций.
Поскольку это состояние встречается редко, простое подозрение, что человек страдает им, может привести к диагностическим тестам и, в свою очередь, к постановке диагноза.
Синонимы болезни Фабри:
- Дефицит альфа-галактозидазы А
- Болезнь Андерсона-Фабри
- Диффузная ангиокератома
- Диффузная ангиокератома
- Дефицит церамид тригексозидазы
- Дефицит GLA
Симптомы
Возраст, в котором развиваются симптомы, а также сами конкретные симптомы могут варьироваться в зависимости от типа болезни Фабри. При классической болезни Фабри самые ранние симптомы появляются в детстве или подростковом возрасте и следуют некоторому предсказуемому прогрессу симптомов и проявлений в течение жизни человека. Однако у людей с болезнью Фабри могут развиться не все эти симптомы.
Ранние признаки болезни Фабри включают нервную боль в руках и ногах, а также небольшие темные пятна на коже, известные как ангиокератомы. Более поздние проявления могут затрагивать нервную систему, снижение потоотделения, сердце и почки. Некоторые люди страдают неклассической формой болезни Фабри, симптомы которой проявляются гораздо позже и затрагивают меньшее количество органов.
Детство / от подросткового возраста до подросткового возраста:
- Боль, онемение или жжение в руках или ногах
- Телеангиэктазии или «сосудистые звездочки» на ушах или глазах
- Маленькие темные пятна на коже (ангиокератома), часто между бедрами и коленями
- Желудочно-кишечные проблемы, имитирующие синдром раздраженного кишечника, с болью в животе, спазмами и частым испражнением
- Помутнение роговицы глаза или дистрофия роговицы, которое обнаруживает офтальмолог и обычноне ухудшить зрение
- Опухшие верхние веки
- Феномен Рейно
Молодежь:
- Большие телеангиэктазии
- Больше ангиокератом или небольших темных пятен на коже
- Снижение потоотделения и трудности с регулированием температуры тела
- Лимфедема или отек стоп и ног
Взрослая жизнь, средний возраст и старше:
- Сердечные заболевания, аритмии и проблемы с митральным клапаном
- Болезнь почек
- Штрихи
- Симптомы, подобные рассеянному склерозу, то есть симптомы пятнистой нервной системы
Со временем болезнь Фабри может привести к сердечному заболеванию, известному как рестриктивная кардиомиопатия, при котором в сердечной мышце развивается тип аномальной жесткости. В то время как напряженная сердечная мышца по-прежнему способна сжиматься или сокращаться, как обычно, и, таким образом, может перекачивать кровь, она становится все менее и менее способной полностью расслабиться во время диастолической или наполняющей фазы сердцебиения. Ограниченное наполнение сердца, давшее название этому состоянию, заставляет кровь восстанавливаться, когда она пытается попасть в желудочки, что может вызвать застой в легких и других органах.
По мере взросления пациентов с болезнью Фабри повреждение мелких кровеносных сосудов также может спровоцировать дополнительные проблемы, такие как снижение функции почек. Болезнь Фабри также может вызывать нарушение нервной системы, известное как дизавтономия. Эти проблемы с вегетативной нервной системой, в частности, ответственны за трудности с регулированием температуры тела и неспособность потеть, которые испытывают некоторые люди с болезнью Фабри.
Симптомы у женщин
Возможно, что женщины страдают так же серьезно, как и мужчины, но из-за X-сцепленной генетики болезни Фабри мужчины страдают чаще, чем женщины.
Женщины с одной пораженной Х-хромосомой могут быть бессимптомными носителями болезни или у них могут развиваться симптомы, и в этом случае симптомы обычно более разнообразны, чем у мужчин с классической болезнью Фабри. Следует отметить, что сообщалось, что у женщин с болезнью Фабри часто ошибочно диагностируют волчанку или другие заболевания.
В более тяжелых случаях у женщин может быть «классический синдром Фабри», который, как полагают, возникает, когда нормальные Х-хромосомы случайным образом инактивируются в пораженных клетках.
Прочие симптомы
У людей с классической болезнью Фабри могут быть другие симптомы, включая симптомы в легких, хронический бронхит, хрипы или затрудненное дыхание. У них также могут быть проблемы с минерализацией костей, включая остеопению или остеопороз. Описаны боли в спине в первую очередь в области почек. У людей с синдромом Фабри может возникать звон в ушах, шум в ушах и головокружение. Психические заболевания, такие как депрессия, беспокойство и хроническая усталость, также распространены.
Причины
У людей, страдающих болезнью Фабри, проблема начинается с лизосом. Лизосомы - это крошечные мешочки с ферментами внутри клеток, которые помогают переваривать или расщеплять биологические вещества. Они помогают очищать, утилизировать и / или перерабатывать материал, который в противном случае организм не смог бы разрушить и который в противном случае накапливался бы в организме.
Дефицит лизосомальных ферментов
Один из ферментов, который лизосомы используют для переваривания соединений, называется альфа-галактозидаза A или альфа-Gal A. При болезни Фабри этот фермент является дефектным, поэтому болезнь Фабри также известна как дефицит альфа-Gal A. Этот фермент обычно расщепляет определенный тип жира или сфинголипид, называемый глоботриаозилцерамидом.
Как правило, фермент может иметь дефект и по-прежнему выполнять некоторые из своих нормальных функций. При болезни Фабри, чем лучше этот дефектный фермент может выполнять свою работу, тем меньше вероятность появления у человека симптомов. Считается, что для появления симптомов болезни Фабри активность фермента должна быть снижена примерно до 25% от нормальной.
Варианты болезни Фабри
Известно, что возникают различные формы болезни Фабри в зависимости от того, насколько хорошо или плохо функционирует дефектный фермент. У людей, страдающих так называемой «классической формой» болезни Фабри, дефектный фермент вообще не функционирует. Это приводит к накоплению сфинголипидов в самых разных клетках, в результате чего соединения откладываются в самых разных тканях, органах и системах. В таких случаях серьезного дефицита ферментов клетки не могут расщеплять гликосфинголипиды, особенно тот, который называется глоботриаозилцерамид, который со временем накапливается практически во всех органах, вызывая повреждение клеток и травмы, связанные с болезнью Фабри.
Атипичная болезнь Фабри или болезнь Фабри с поздним началом
При других формах болезни Фабри фермент все еще функционирует неполный рабочий день или с активностью около 30% от нормальной. Эти формы известны как «атипичная болезнь Фабри» или «болезнь Фабри с поздним началом», и они могут не стать предметом медицинской помощи, пока человеку не исполнится 40, 50 или даже десятилетия спустя. В этих случаях по-прежнему есть повреждающие эффекты, часто в сердце. Таким образом, болезнь иногда обнаруживается случайно у кого-то, кого обследуют на предмет необъяснимых проблем с сердцем.
Образец наследования
Болезнь Фабри наследуется Х-сцепленным образом, то есть мутировавший или дефектный ген расположен на Х-хромосоме. Хромосомы X и Y, вероятно, наиболее известны своей ролью в определении пола ребенка как мужского или женского. У женщин две Х-хромосомы, а у мужчин одна Х-хромосома и одна Y-хромосома. Однако в хромосомах X и Y есть много других генов в дополнение к тем, которые определяют пол ребенка. В случае болезни Фабри Х-хромосома несет дефектный ген, который кодирует фермент альфа-Gal A.
Мужчины с болезнью Фабри передают свою Х-хромосому всем своим дочерям, так что все дочери больных мужчин несут ген болезни Фабри. Пострадавшие мужчины делаютнепередать ген болезни Фабрилюбойсвоих сыновей, потому что сыновья, по определению, получают отцовскую Y-хромосому и не могут унаследовать болезнь Фабри от своего отца.
Когда у женщины с геном Фабри появляется ребенок, есть шанс 50:50, что она передаст ребенку свою нормальную Х-хромосому.Существует также 50% вероятность того, что каждый ребенок, рожденный от женщины с геном Фабри, унаследует пораженную Х-хромосому и будет иметь ген Фабри. Считается, что болезнь Фабри поражает примерно одного из 40 000-60 000 мужчин, в то время как распространенность среди женщин неизвестна.
Диагностика
Поскольку болезнь Фабри встречается редко, диагностика начинается с подозрения, что человек страдает ею. Такие симптомы, как нервная боль, непереносимость тепла, снижение потоотделения, диарея, боль в животе, темные пятна на коже и пенистая моча, могут указывать на болезнь Фабри.
Помутнение роговицы глаза, опухоль или отек, а также аномалии сердца также могут быть подсказками. Наличие в анамнезе сердечных заболеваний или инсульта в контексте болезни Фабри также может быть важно для тех, кому поставлен диагноз в более позднем возрасте.
Затем диагноз подтверждается с помощью различных тестов, возможно, включая ферментные тесты и молекулярные или генетические тесты. В случае тех, у кого семейный анамнез указывает на необъяснимые желудочно-кишечные симптомы болезни Фабри, боль в конечностях, заболевание почек, инсульт или сердечное заболевание у одного или нескольких членов семьи, может оказаться полезным скрининг всей семьи.
Ферментное тестирование
У мужчин с подозрением на болезнь Фабри можно взять кровь для определения уровня активности фермента альфа-Gal A в белых кровяных тельцах или лейкоцитах. У пациентов с типом болезни Фабри, который в основном поражает сердце, или сердечным вариантом болезни Фабри, активность лейкоцитов альфа-Gal A обычно низкая, но обнаруживается, тогда как у пациентов с классической болезнью Фабри активность ферментов может быть неопределяемой. Этот ферментный тест не обнаруживает около 50% случаев болезни Фабри у женщин, у которых есть только одна копия мутировавшего гена, и может не обнаруживать случаи у мужчин с вариантами болезни Фабри. Тем не менее, генетическое тестирование по-прежнему рекомендуется во всех случаях, чтобы получить как можно больше информации.
Генетическое тестирование
Анализ гена альфа-Gal A на мутации проводится для подтверждения диагноза болезни Фабри как у мужчин, так и у женщин. Обычный генетический анализ может выявить мутации или варианты последовательности более чем у 97% мужчин и женщин с аномальной активностью альфа-Gal A. На сегодняшний день обнаружены сотни различных мутаций в гене альфа-Gal A.
Биопсия
Биопсия сердца обычно не требуется людям с проблемами сердца, связанными с болезнью Фабри. Однако иногда это может быть сделано, если есть проблемы с левым желудочком сердца и диагноз неизвестен. В этих случаях патологи будут искать признаки отложения гликосфинголипидов на клеточном уровне. В некоторых случаях могут быть взяты биопсии других тканей, например кожи или почек. В очень редких случаях болезнь Фабри диагностируется случайно, когда врачи проводят биопсию для выявления причин органной недостаточности (чаще всего почечной недостаточности).
лечение
Существует множество методов лечения болезни Фабри, включая заместительную ферментную терапию. Сейчас на рынке появился даже новый препарат, предназначенный для стабилизации ферментов организма.
Ферментно-заместительная терапия
Альфа-галактозидаза A (альфа-Gal A) представляет собой фермент, дефицитный у пациентов с болезнью Фабри, и лечение пациентов с этим заболеванием в основном включает замену этого отсутствующего или дефицитного фермента.
Мужчинам с классической болезнью Фабри часто назначают заместительную ферментную терапию, начиная с детства или сразу после постановки диагноза, даже если симптомы еще не проявились.
Женщины-носители и мужчины с атипичной болезнью Фабри или более поздними типами болезни Фабри, у которых сохраняется твердый уровень ферментативной активности, могут получить пользу от замены фермента, если болезнь Фабри начинает проявляться клинически, то есть при снижении фермента активность влияет на сердце, почки или нервную систему. В современных руководствах говорится, что следует рассмотреть возможность замены ферментов, и это целесообразно, если есть доказательства повреждения почек, сердца или центральной нервной системы, связанного с болезнью Фабри, даже при отсутствии других типичных симптомов Фабри.
Для замены ферментов доступны два разных продукта, и оба, похоже, работают одинаково хорошо, хотя в исследованиях они не сравнивались бок о бок: агалсидаза альфа (Replagal) и агалсидаза бета (Fabrazyme), препараты для внутривенного введения, которые необходимо вводить каждый раз. две недели.
В педиатрических руководствах подчеркивается важность ранней заместительной ферментной терапии у детей с болезнью Фабри, подчеркивая, что такую терапию следует рассматривать у мужчин с классической болезнью Фабри до достижения зрелого возраста, даже если у них не проявляются симптомы.
Другие методы лечения
Люди с болезнью Фабри получают лечение от проблем с почками, сердцем и нервной системой, а также от других осложнений травм тканей, вызванных болезнью Фабри.
Было показано, что новый препарат под названием мигаластат (галафолд) помогает некоторым аспектам течения болезни Фабри у подгруппы пациентов с «подходящими» мутациями. Препарат работает за счет стабилизации собственного дисфункционального фермента альфа-Gal A в организме, помогая ему найти путь к лизосомам и работать более нормально у пациентов с подходящими мутациями. Галафолд - первый пероральный препарат, который оказался полезным для некоторых людей с болезнью Фабри, и по состоянию на 10 августа 2018 года FDA наконец одобрило Галафолд для подходящих пациентов с болезнью Фабри. Существует тест, который определяет, может ли Галафолд помочь человеку с дефектным ферментом.
Слово от Verywell
Важно знать, что болезнь Фабри встречается очень редко, но ее также часто неправильно диагностируют из-за широкого спектра неспецифических признаков и симптомов. Поскольку болезнь Фабри встречается очень редко, врачи могут не сразу задумываться о ней в повседневной практике.
Есть старая пословица следующего содержания: когда вы слышите стук копыт, думайте о лошадях, а не о зебрах. Зебра на американском медицинском сленге означает постановку экзотического диагноза, когда подходит и простой, более распространенный диагноз. Поэтому неудивительно, что у пациентов с болезнью Фабри один или два первоначальных ошибочного диагноза связаны с каким-либо другим заболеванием. В исследованиях на эту тему сообщалось о широком спектре первоначально рассмотренных диагнозов у пациентов с болезнью Фабри.