Содержание
Нарушения цикла мочевины - это группа связанных генетических нарушений, которые могут вызывать серьезные неврологические симптомы в первые несколько дней жизни. В менее тяжелых случаях симптомы появляются позже в детстве или в зрелом возрасте. Степень тяжести варьируется, частично в зависимости от конкретной генетической мутации. Эти редкие и опасные для жизни состояния часто вызывают долговременное повреждение мозга и умственную отсталость. Однако в последние годы диагностика и лечение этих состояний улучшились.Цикл мочевины
Химический состав цикла мочевины может быть довольно пугающим. Однако основная идея заключается в том, что цикл мочевины - это многоступенчатый биохимический процесс, который организм использует, чтобы помочь избавиться от определенных продуктов жизнедеятельности. Организму регулярно необходимо расщеплять белки. Это может быть связано с избытком белка, поступающего с пищей, или в виде белка из старых клеток организма, которые необходимо заменить.
Когда белки расщепляются в организме, они образуют отходы, называемые аммиаком. Проблема с аммиаком в том, что он довольно токсичен и его трудно безопасно вывести. Таким образом, в организме есть процесс, называемый циклом мочевины, который превращает аммиак в менее токсичное химическое вещество, называемое мочевиной. В основном это происходит в печени. Здесь различные специализированные белки катализируют ряд реакций, которые в конечном итоге приводят к образованию мочевины. Оттуда мочевина попадает в кровоток. В конце концов, он попадает в почки, откуда выходит из организма с мочой.
Нарушения цикла мочевины
Нарушения цикла мочевины возникают, когда один из вспомогательных белков, необходимых для этого процесса, не работает. Проблема может быть связана с ферментом или особым белком, который переносит материалы в меньшие части клетки и из них. Это происходит из-за наследственного генетического дефекта.
При нарушении цикла мочевины аммиак начинает накапливаться в организме до токсичного уровня, потому что он не может быть обычно утилизирован через цикл мочевины. Это приводит к появлению симптомов этих нарушений.
Считается, что от нарушений цикла мочевины страдает примерно один из 35000 младенцев. Однако это число, вероятно, будет выше, если учесть частичные дефекты. Нарушения цикла мочевины относятся к более широкой категории заболеваний, называемых врожденными нарушениями метаболизма.
Типы
Унаследованные дефекты любого из следующих белков могут вызывать нарушения цикла мочевины:
- Карбамоилфосфатсинтетаза I (CPS1)
- Орнитин-транскарбамилаза (OTC)
- Синтетаза аргининоянтарной кислоты (ASS1)
- Лиаза аргининоянтарной кислоты (ASL)
- N-ацетилглутаматсинтетаза (NAGS)
- Аргиназа (ARG1)
- Орнитин транслоказа (ORNT1)
- Цитрин
Дефицит орнитин-транскарбамилазы (ОТК) является наиболее распространенным типом.
В некоторых случаях один из этих белков может иметь некоторую активность, но может быть гораздо менее эффективным, чем обычно. В других случаях белок может вообще не работать. Это влияет на тяжесть симптомов человека.
Симптомы
Нарушения цикла мочевины чаще всего вызывают симптомы, влияющие на мозг и нервную систему. Специфические симптомы и тяжесть нарушений цикла мочевины различаются в зависимости от тяжести генетического дефекта и конкретного участвующего фермента. У некоторых людей есть белки, которые не работают вообще или работают очень плохо. У человека с одним из этих типов дефектов первых пяти белков будут более серьезные симптомы нарушения цикла мочевины. Сюда входят CPS1, OTC, ASS1, ASL и NAGS.
У людей с серьезными нарушениями цикла мочевины аммиак начинает накапливаться в организме в период новорожденности. Эти младенцы при рождении кажутся нормальными, но вскоре они заболевают. В первые несколько дней жизни у этих младенцев начинает развиваться отек мозга (отек мозга). Это довольно опасно, так как оказывает давление на часть мозга, называемую стволом мозга. Симптомы могут очень быстро стать серьезными. Они могут включать:
- Рвота и отказ от еды
- Низкая температура тела
- Больше обычного сна
- Дыхание слишком медленное или слишком быстрое
- Судороги
- Аномальная мышечная ригидность (так называемая неврологическая "поза")
- Органная недостаточность
- Кома
- Остановка дыхания
- Смерть
Люди, чьи генетические дефекты не столь серьезны, обычно не проявляют симптомов в течение месяцев или лет после рождения. У этих людей уровень аммиака не такой высокий, поэтому симптомы не такие серьезные. Эти люди могут впервые заметить симптомы позже в своей жизни. Иногда эти симптомы бывают незаметными и хроническими. Например, хронические симптомы могут включать:
- Мигрени
- Интеллектуальная недееспособность
- Проблемы с печенью
- Тремор или проблемы с балансом
- Проблемы со сном
- Психиатрические симптомы (например, изменение настроения, гиперактивность, агрессивность)
- Ломкие волосы (особенно для ASL)
Определенные виды стресса могут усугубить эти симптомы или вызвать новые. Это происходит, когда уровень аммиака повышается. Например, любое из следующего может вызвать симптомы:
- Болезнь
- Операция
- Длительное голодание
- Экстремальные упражнения
- Роды
Эти факторы стресса могут вызвать опасный отек мозга и дополнительные симптомы, такие как:
- Потеря аппетита
- Рвота
- Вялость
- Бред и галлюцинации
- Судороги
- Кома и органная недостаточность
Диагностика
Диагностика начинается с тщательного изучения истории болезни и медицинского осмотра. Это будет включать вопросы о семейном анамнезе, включая случаи смерти младенцев и неврологических или психиатрических проблем в семье. Ваш врач захочет получить полное представление о симптомах и всех потенциальных признаках заболевания. Однако медицинское обследование также необходимо для диагностики нарушения цикла мочевины.
Каждый раз, когда у человека появляются необъяснимые неврологические или психиатрические симптомы, врачи должны учитывать возможность повышенного уровня аммиака (так называемая гипераммонемия). Младенцы с такими симптомами должны быть немедленно проверены на это. Гипераммонемия - очень важный признак потенциального нарушения цикла мочевины, хотя она может быть вызвана другими проблемами, такими как печеночная недостаточность или другие генетические нарушения. На раннем этапе нарушение цикла мочевины может быть ошибочно принято за сепсис, подавляющую реакцию организма на какую-то инфекцию. Однако при нарушении цикла мочевины такая инфекция фактически отсутствует. Для диагностики нарушения цикла мочевины также можно использовать множество других анализов крови.
Чтобы подтвердить диагноз нарушения цикла мочевины, необходимо генетическое тестирование. Это может быть использовано для доказательства наличия нарушения цикла мочевины, а также для идентификации конкретного типа нарушения. Некоторые нарушения цикла мочевины включены в стандартные скрининговые тесты новорожденных, которые проходят все младенцы при рождении, поэтому диагноз может быть поставлен на основании этого. Однако не все нарушения цикла мочевины проверяются с помощью этих тестов.
Очень важно, чтобы диагностика проводилась как можно быстрее. Это потому, что у младенцев, которые подвергаются все более и более длительному воздействию аммиака, происходит более серьезное повреждение мозга.
лечение
Когда впервые обнаруживается нарушение цикла мочевины, очень важно уменьшить количество аммиака в организме. Необходима какая-то форма диализа, чтобы быстро снизить количество аммиака в крови. Конкретный тип используемого диализа может варьироваться в зависимости от возраста пациента, степени заболевания, доступности и других факторов. Насос ECMO (экстракорпоральный мембранный насос оксигенации), используемый с аппаратом для гемодиализа, может быть самым быстрым методом.
Есть также несколько методов лечения, которые можно назначить для увеличения выведения аммиака. Их можно назначать в более высоких дозах во время кризиса и в более низких дозах в качестве поддерживающей терапии. Одним из таких потенциальных средств лечения является бензоат натрия.
В зависимости от конкретного типа нарушения цикла другие методы лечения также могут принести пользу. Например, карбамилглутамат может быть очень эффективным при лечении нарушения цикла мочевины типа NAGS. Аминокислота L-аргинин является еще одним примером терапии, которая полезна при определенных типах нарушения цикла мочевины.
Лечение также часто включает всестороннюю нутритивную поддержку. Может возникнуть необходимость резко снизить количество потребляемого белка на ограниченный период времени. В долгосрочной перспективе пациенты должны будут соблюдать диету с низким содержанием белка. Им также могут потребоваться специальные добавки с определенными аминокислотами, витаминами и минералами.
Трансплантация печени также является вариантом для некоторых людей с нарушениями цикла мочевины. Это потенциально может полностью вылечить состояние. Однако любое необратимое повреждение головного мозга, которое уже произошло, невозможно исправить с помощью трансплантации печени.
Лица с нарушениями цикла мочевины должны быть осмотрены медицинским экспертом, имеющим опыт ведения и лечения этих состояний, например врачом, специализирующимся на генетических метаболических заболеваниях.
Прогноз и лечение
К сожалению, некоторые младенцы с тяжелыми нарушениями цикла мочевины не доживают до первых нескольких недель жизни. Однако благодаря быстрой диагностике и лучшему лечению нарушений цикла мочевины выживаемость затронутых младенцев значительно улучшилась.
Большой процент младенцев будет иметь задержку в развитии и умственную отсталость. Если не произойдет трансплантация печени, рецидивирующие кризы повышенного уровня аммиака могут по-прежнему быть вызваны болезнью или другими факторами стресса. Важно разработать план действий по устранению любых возможных триггеров повышенного содержания аммиака. Эти периоды повышенного содержания аммиака могут быть критически опасными для любого человека с нарушением цикла мочевины, даже если его болезнь обычно хорошо контролируется.
Генетика
За исключением безрецептурных препаратов, нарушения цикла мочевины наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Это означает, что пораженный младенец должен получить пораженный ген как от матери, так и от отца. Если пораженный ребенок родился у пары, существует 25% вероятность того, что у их будущего ребенка также будет нарушение цикла мочевины.
В отличие от форм нарушения цикла мочевины, OTC следует за X-сцепленным наследованием. Это означает, что пораженный ген находится на Х-хромосоме (из которых у женщин две, а у мужчин одна). Из-за этого безрецептурные препараты чаще встречаются у мужчин, чем у женщин, и у мужчин, как правило, наблюдаются более серьезные симптомы.
У женщин с одной пораженной копией внебиржевого гена часто отсутствуют какие-либо симптомы или проявляются только очень легкие. Однако у значительного меньшинства этих женщин действительно случались эпизоды повышенного содержания аммиака в какой-то момент своей жизни. Женщина с одним пораженным внебиржевым геном имеет 50% вероятность того, что у ее потенциального сына будет нарушение цикла мочевины.
Многие люди считают полезным поговорить с генетическим консультантом, если они знают, что нарушения цикла мочевины представляют опасность для их семьи. Доступны пренатальные тесты при нарушениях цикла мочевины. В некоторых случаях пары могут предпочесть прерывание беременности, если у ребенка пренатально диагностирована тяжелая форма нарушения цикла мочевины.
Слово от Verywell
Узнавать, что у вашего ребенка серьезное генетическое заболевание, может быть ошеломляющим. Пациентам часто ставят диагноз нарушения цикла мочевины, когда они очень больны и нуждаются в неотложном медицинском вмешательстве. Знайте, что вы не одиноки. Через социальные сети легко связаться с другими семьями, которые испытали нечто подобное. Ваша медицинская бригада поможет вам обсудить все аспекты процесса принятия решений.