Содержание
- Проблемы и ограничения ранних исследований
- Расцвет терапевтических вакцин
- Каково будущее исследований вакцины против ВИЧ?
- Стоит ли потраченных миллиардов на исследования вакцин?
Сейчас, спустя более 35 лет после начала эпидемии, нам еще предстоит увидеть что-либо подходящее для жизнеспособного кандидата, будь то предотвращение передачи вируса или предоставление людям с ВИЧ возможности контролировать вирус без использования лекарств.
Обязательно ли это означает, что за все это время мы ни к чему не пришли? Хотя может показаться, что это так, несмотря на кажущуюся бесконечной череду публичных неудач, правда в том, что в 1980-х и 90-х годах у нас было очень мало инструментов, чтобы раскрыть генетические секреты вируса.
Сегодня, когда в нашем распоряжении становится все больше и больше этих инструментов - от продвинутой трехмерной электронной микроскопии до редактирования генов следующего поколения - приблизились ли мы к поиску неуловимого лекарства от ВИЧ?
Проблемы и ограничения ранних исследований
Дело в том, что даже в 1984 году исследователи были хорошо осведомлены о проблемах, с которыми они столкнулись при разработке эффективной вакцины. В отчете Конгресса, представленном Управлением по оценке технологий, исследователи отметили, что:
«Ни живые вирусные вакцины против СПИДа, ни цельные инактивированные препараты, содержащие генетический материал вируса СПИДа, в настоящее время не являются многообещающими», добавляя при этом, что «если генетические мутации (ВИЧ) будут достаточно значительными ... будет сложно разработать эффективная вакцина ".
Дилемму усугублял тот факт, что многие технологии, необходимые для разработки вакцины, в то время были в значительной степени экспериментальными, особенно методы рекомбинантной ДНК, используемые в современных исследованиях вакцин.
Но даже несмотря на эти первые неудачи, исследователи получили много знаний об ограничениях традиционного дизайна вакцины, а именно:
- что так называемые «убитые целиком» вакцины (в которых ВИЧ физически уничтожается с помощью антибиотиков, химикатов, тепла или радиации) не стимулируют соответствующий иммунный ответ.
- что простой активации естественного иммунитета организма недостаточно, поскольку ВИЧ убивает те самые клетки, которые организуют иммунный ответ (Т-лимфоциты CD4), делая организм неспособным к созданию эффективной защиты.
- что высокая скорость мутации обеспечивает ВИЧ огромным генетическим разнообразием, что делает создание одной вакцины, способной нейтрализовать все вариантные штаммы ВИЧ, невероятно трудным, если не невозможным.
Расцвет терапевтических вакцин
В последние десятилетия большое количество исследований было сосредоточено на разработке терапевтических вакцин. Короче говоря, если вакцина-кандидат не может полностью предотвратить инфекцию, она может замедлить или даже остановить прогрессирование болезни у уже инфицированных. Чтобы терапевтическая вакцина считалась эффективной, власти предполагают, что она должна остановить не менее 50% инфекций у привитых.
В последние годы мы приблизились к этой цели, не более чем RV144 испытание в 2009 году. Это тайское исследование, в котором были объединены два разных кандидата на вакцины (оба из которых оказались недостаточно эффективными по отдельности), продемонстрировало умеренное сокращение числа инфекций на 31% между участниками группы вакцины по сравнению с участниками группы плацебо.
За этим судом вскоре последовали RV505, который должен был расширить эти результаты путем комбинирования «праймирующей» вакцины с «бустерной» вакциной, содержащейся в отключенном аденовирусе (распространенный тип вируса, связанный с простудой). Но вместо этого испытание было преждевременно остановлено в апреле 2013 года, когда стало известно, что было инфицировано больше участников вакцины, чем участников, не принимавших вакцину.
Впоследствии многие в исследовательском сообществе выразили обеспокоенность по поводу пустоты, оставленной RV505, предполагая, что он вполне может отбросить инициативы по вакцинам на десятилетия.
Каково будущее исследований вакцины против ВИЧ?
Несмотря на неудачу RV505, в ряде небольших испытаний продолжалось изучение различных стратегий праймеров / бустеров. Первый из них,RV305, набрала 167 ВИЧ-отрицательных участников из более раннего испытания RV144 в Таиланде. Цель исследования - определить, повысят ли дополнительные прививки уровень защиты выше 31-процентной отметки.
Второе исследование, известное какRV306, будет исследовать эффективность различных типов бустерных вакцин при использовании в сочетании с исходными вакцинами против RV144.
Между тем, большая часть недавних исследований была сосредоточена на так называемых стратегиях «пинка-убийство». Комбинированный подход направлен на использование специализированных лекарственных средств для удаления ВИЧ из его скрытых клеточных резервуаров, в то время как второй агент (или агенты) эффективно убивает свободно циркулирующий вирус.
Были достигнуты некоторые успехи в очистке вирусных резервуаров, включая использование ингибиторов HDAC (типа лекарств, классифицируемых как антипсихотические). Хотя нам еще многое предстоит узнать о том, насколько широко распространены эти скрытые резервуары, этот подход кажется многообещающим.
Точно так же ученые добились прогресса в разработке иммунологических агентов, способных стимулировать естественную иммунную защиту организма. Центральное место в этой стратегии занимают так называемые специализированные белки с широко нейтрализующими антителами (bNabs), способные уничтожить широкий спектр подтипов ВИЧ (в отличие от нешироко нейтрализующих антител, способных убить один штамм).
Изучая элитных контролеров ВИЧ (людей с врожденной устойчивостью к ВИЧ), ученые смогли идентифицировать и стимулировать производство ряда многообещающих bNAb. Однако остается главный вопрос: могут ли ученые стимулировать достаточный ответ, чтобы убить ВИЧ, не причинив вреда инфицированному человеку? На сегодняшний день успехи были многообещающими, хотя и скромными.
В совокупности эти испытания считаются важными, поскольку они основаны на уроках, извлеченных из предыдущих неудачных вакцин, а именно:
- Неудача не всегда означает поражение. Вакцина AIDVAX, которая потерпела неудачу в двух испытаниях на людях в 2003 г., была успешно использована в качестве «бустерной» вакцины для исследования RV144.
- 50 процентов - это не недосягаемость. На самом деле, тайское исследование показало, что эффективность вакцин в первый год была больше, чем 60 процентов, и постепенно снижалась с течением времени. Это говорит о том, что дополнительные прививки или стратегии повышения могут обеспечить более надежную и надежную защиту.
- Нам нужно найти способы «ограничить конкуренцию». Недавние исследования показали, что конкурирующие антитела могут быть причиной отказа RV505. Генетическое моделирование предполагает, что вакцины не только стимулировали выработку антител к иммуноглобулину G (IgG), как предполагалось, но также вызвали повышение уровня антител к иммуноглобулину A (IgA), что ослабило защитный эффект. Найти их средства для преодоления этого конкурентного эффекта, вероятно, будет самой большой проблемой в будущем.
- Скорее всего, мы не найдем ни одной вакцины.Большинство экспертов сходятся во мнении, что может потребоваться комбинированный подход либо для искоренения ВИЧ, либо для терапевтического «лечения». Многие считают, что, комбинируя традиционные вакцины и иммунологические подходы, мы можем загнать в угол ВИЧ, как в его способности инфицировать, так и в его способности скрывать себя от обнаружения.
Стоит ли потраченных миллиардов на исследования вакцин?
В то время, когда средства на борьбу с ВИЧ сокращаются или перенаправляются, некоторые начали сомневаться в том, оправдывает ли постепенный сбор доказательств методом проб и ошибок 8 миллиардов долларов, уже потраченных на исследования вакцин. Некоторые считают, что это пустая трата человеческих и финансовых ресурсов, в то время как другие, такие как Роберт Галло, утверждают, что существующие модели вакцины недостаточно сильны, чтобы гарантировать постепенный подход.
С другой стороны, по мере того, как мы начинаем больше понимать клеточный иммунитет и стимуляцию широко нейтрализующих антител, другие полагают, что эти знания можно легко применить к другим аспектам исследований ВИЧ.
В интервью 2013 г.Хранитель Газета Франсуаза Барре-Синусси, которую считают одним из открывателей ВИЧ, выразила уверенность в том, что функциональное излечение вполне может появиться в «ближайшие 30 лет».
Повышает ли предсказание ожидания или ослабляет надежду, ясно, что движение вперед - единственный реальный вариант. И что единственный настоящий провал - это тот, из которого мы ничему не научимся.