Содержание
- Агенты не по назначению: история пациента
- Генетическое тестирование: средство для разумного отбора
- Методы генетического тестирования
- После обнаружения аномального гена
Несмотря на все эти обнадеживающие аспекты, 28 000 мужчин умирают от рака простаты каждый год. В большинстве случаев смертность происходит из-за того, что рак в конечном итоге становится устойчивым ко всем стандартным методам лечения, перечисленным выше. Если это произойдет, следующим логическим шагом будет рассмотрение лечения не по назначению, например, лекарств, одобренных FDA для лечения других видов рака, например, рака почки или рака легких. Проблема в выборе среди множества вариантов. Если вы собираетесь стрелять в темноте, какой пистолет выбрать?
Агенты не по назначению: история пациента
Поиски эффективного агента вне лейбла могут принести большую прибыль, если вам повезет. С точки зрения FDA, одобренный препарат может использоваться для несанкционированного использования, когда поставщик медицинских услуг считает, что он подходит для его пациента с медицинской точки зрения, будь то из-за отсутствия одобренного лекарства для лечения данного состояния или из-за того, что пациент перепробовал все одобренные препараты. процедуры, не видя результатов.
Позвольте мне рассказать историю Билла. Ему впервые поставили диагноз в конце 2010 года с уровнем ПСА 4,2 и баллом по Глисону 3 + 4, и ему сделали операцию по удалению простаты. Первым признаком дальнейших неприятностей было то, что в его отчете о патологии обнаружился рак за пределами простаты. Его оценка по Глисону также была повышена до 4 + 5 = 9, а его уровень ПСА никогда не снижался до нуля после удаления простаты.
В марте 2011 года ему сделали облучение, направленное на область тела, где раньше находилась простата, но уровень ПСА оставался низким лишь в течение короткого периода времени. Затем он начал лечение Lupron, но его опухоль стала устойчивой в течение года. В течение следующих трех лет его лечили перечисленными выше лекарствами: Провендж, Зитига, Кстанди и Таксотер. К лету 2014 года его рак широко распространился по костному мозгу. Лечение Ксофиго было начато в феврале 2014 года. К сожалению, у него развилась прогрессирующая недостаточность костного мозга, обычное явление у мужчин с неконтролируемым раком простаты. Его производство красных кровяных телец было настолько нарушено, что он мог выжить только с помощью ежемесячных переливаний крови. Когда Xofigo был остановлен в августе 2014 года, PSA увеличилось до более чем 120. Шансы Билла прожить еще шесть месяцев были менее одного из 10.
До этого его случай вел другой врач. Прямо перед тем, как он переключил наблюдение за своим медицинским обслуживанием в мой кабинет, его предыдущий врач назначил Биллу лекарство не по инструкции под названием Мекинист. Мекинист - это таблетка, одобренная FDA для лечения метастатической меланомы. Поскольку использование против рака простаты (не по назначению) не покрывается страховкой, Билл сам купил таблетку по цене 10 000 долларов в месяц. Однако его вложения окупились. К декабрю 2014 года уровень ПСА упал до 18,96, его костный мозг снова начал функционировать, и ему больше не требовались переливания крови.
Здоровье Билла настолько улучшилось, что он вернулся к своей работе на полную ставку и даже часто ездил с семьей в Европу и различные места в США в течение следующих двух лет. Мекинист хорошо переносился без каких-либо заметных побочных эффектов. К сожалению, его рак простаты в конце концов стал устойчивым к мекинисту, и рак начал прогрессировать. Наши дальнейшие интенсивные усилия по поиску еще одной волшебной пули не по назначению оказались безуспешными, и в начале 2016 года он скончался от болезни.
«Мекинист Билла» оказался невероятно удачным выбором. После того, как он продемонстрировал такую отличную реакцию на рак, он даже смог убедить свою страховую компанию покрыть расходы. Достижение ремиссии рака на такой поздней стадии заболевания поистине примечательно, что свидетельствует о новаторских продуктах, разрабатываемых в фармацевтической промышленности. Учитывая, что разрабатывается много новых агентов, шансы на повторение удачи, как в случае с Биллом, увеличиваются.
Генетическое тестирование: средство для разумного отбора
Проблема в том, что сейчас одобрено большое количество новых агентов для лечения всех различных типов рака. Как узнать, какого агента выбрать? Мы пробовали давать Мекинист еще нескольким пациентам, но без видимых противораковых эффектов. Это неудивительно, учитывая, что рак простаты - не отдельная болезнь. Мы давно наблюдали широкие различия в реакции пациентов на разные агенты. Однако есть еще одна область быстрого технического прогресса, которая может помочь нам отсортировать пациентов по конкретным методам лечения. Появление генетического тестирования опухолевых клеток может, наконец, положить конец эпохе случайного выбора лечения.
Идея состоит в том, чтобы выбрать лечение путем определения генетического профиля раковых клеток путем секвенирования генов. Неконтролируемый рост клеток, «рак», является результатом неправильного поведения генов. Конкретные мутировавшие гены, связанные с ростом клеток, могут заблокироваться в положении «включено». Эти мутации можно идентифицировать путем секвенирования генов. Выявлено более 50 генов, нарушающих работу при раке простаты. Генетический анализ опухолевой ткани показывает, что в средней раковой клетке обнаруживаются мутации около четырех генов. Однако количество обнаруженных плохих генов может варьироваться от всего лишь одного до более 10.
Как бы захватывающе ни звучало обещание такого «умного» выбора, есть еще ряд проблем, которые необходимо преодолеть. Секвенирование генов позволяет последовательно идентифицировать неисправные гены по названию, но не всегда по фактической функции гена. Когда мы действительно знаем функцию, у нас часто нет конкретного лекарства, чтобы противодействовать проблеме, которую создает ген. Даже когда существует активное лекарство для лечения определенного неисправного гена при другом типе рака, нет гарантии, что его введение также будет эффективным при раке простаты. Например, считается, что Mekinist эффективен в борьбе с неправильным поведением гена, называемогоGNAS у больных меланомой. Однако на данный момент у нас нет данных, свидетельствующих о том, что Мекинист будет эффективен для пациентов с раком простаты иGNAS.
Методы генетического тестирования
На самом деле мы попытались получить раковые клетки для генетического тестирования у Билла с помощью направленной на сканирование биопсии кости. К сожалению, биопсия оказалась неудачной, так как не были получены жизнеспособные опухолевые клетки. Наш опыт проведения биопсии для получения опухолевых клеток из кости для генетического тестирования у пациентов с раком простаты оказался успешным только примерно у половины пациентов, которым мы пытались выполнить биопсию. До недавнего времени биопсия кости была единственным способом получить доступ к генетическому материалу опухолевых клеток. Биопсия кости, однако, обременительна и неудобна, требуя иглы с большим отверстием. К счастью, технологии продолжают развиваться все ускоряющимися темпами. Последним прорывом стало открытие того, что ДНК опухоли, попадающая в кровь из умирающих раковых клеток, может быть обнаружена и протестирована с помощью анализа крови.
Тестировать ДНК крови намного проще, чем делать биопсию кости. Помимо фактора удобства, ДНК в крови составной ДНК выделяется из всех опухолей по всему телу. Генетический материал, полученный в результате биопсии одной опухоли, часто не может рассказать всей истории, потому что рак настолько генетически нестабилен, что разные участки рака у одного и того же пациента могут быть генетически разными.
Анализ крови на ДНК опухоли теперь коммерчески доступен. Компания, проводящая анализ, называется Guardant Health. Они называют свой анализ крови, который проверяет гены рака, Guardant360. Этот тест позволяет выявить 70 наиболее распространенных мутаций, наблюдаемых при раке. Были проведены исследования, чтобы проверить, совпадают ли аномальные гены, обнаруженные в крови, с аномальными генами, обнаруженными при традиционной биопсии опухоли у того же пациента. Анализ крови показывает очень хорошие результаты.
После обнаружения аномального гена
Итак, давайте вернемся к нашей основной теме использования генетически полученной информации для выбора внепрограммных методов лечения рака у мужчин с раком простаты, которые исчерпали свои одобренные FDA варианты лечения. Когда обнаруживается аномальный ген, есть четыре возможных исхода:
- Никакая известная терапия не связана с этим конкретным аномальным геном рака.
- Существует одобренное FDA лечение рака простаты для этого конкретного гена.
- Существует одобренное FDA лечение, которое работает для другого типа рака (легкого, почек, меланомы и т. Д.), Который может иметь противоопухолевую активность при раке простаты с этой специфической аномалией гена.
- В клинических испытаниях проводятся испытания новых агентов на эту специфическую генетическую аномалию при раке простаты или другом типе рака. Пациенты, у которых есть этот тип мутации, могут с большей вероятностью отреагировать на этот конкретный агент, учитывая известный способ действия агента.
Ссылаясь на вышесказанное с практической точки зрения, первые два исхода не окажут большой помощи пациентам. В частности, что касается второго результата, большинство пациентов, которые проходят генетическое тестирование на рак простаты, в любом случае уже исчерпали возможности лечения рака простаты, одобренные FDA. Третий и четвертый исходы - это те, которые могут указывать на тип терапии, который в противном случае был бы потерян на фоне множества альтернативных вариантов, которые следует рассмотреть.
К сожалению, несмотря на все наши усилия, не удалось получить профиль гена Билла. Влияние Мекиниста на его долголетие и качество жизни было поистине колоссальным. На данный момент мы не знаем, произошла ли его превосходная реакция из-за неисправности GNAS, другого гена или конкретной комбинации генов. Однако теперь, благодаря легкому доступу к генетической информации через анализ крови с помощью Guardant360, мы сможем узнать, какие методы лечения могут вызвать реакцию рака на основе конкретного генетического профиля каждого пациента.