Содержание
- Почему повышенный риск рака?
- Насколько высок риск?
- Какие основные виды рака вовлечены?
- Как определяется синдром Ли-Фраумени?
- Лечение рака
- Скрининг и наблюдение
- Устранение риска рака груди
- Устранение других рисков рака
- Другие формы скрининга и наблюдения
Синдром был впервые обнаружен в нескольких семьях, в которых в раннем возрасте развились самые разные виды рака, особенно саркомы. Кроме того, члены семьи с большей вероятностью заболеют множественными, новыми и разными видами рака в течение жизни. Фредерик Ли и Джозеф Фраумени-младший были врачами, которые впервые сообщили об этих открытиях в 1969 году, и именно так LFS получила свое название.
Почему повышенный риск рака?
Люди с синдромом Ли-Фраумени имеют более высокий риск развития рака, потому что они унаследовали так называемую мутацию зародышевой линии в важном гене, называемом TP53.
Мутация зародышевой линии - это генетическое изменение, которое произошло в зародышевой линии родителей пострадавшего человека, то есть мутация первоначально возникает в клетках яичников или семенников, дающих начало яйцеклетке и сперме. Мутации в этих клетках - единственные виды мутаций, которые могут передаваться непосредственно потомству во время зачатия, когда яйцеклетка и сперматозоид встречаются, образуя зиготу. Таким образом, мутации зародышевой линии затронут каждую клетку в организме нового потомства; напротив, соматические мутации развиваются где-то у человека в какой-то момент после зачатие или намного позже, и они влияют на различное количество клеток в организме.
Ключевые мутации зародышевой линии в семьях с LFS - это те, которые влияют на функцию гена TP53. В мире исследований рака ген TP53 настолько важен, что его называют «хранителем генома».
TP53 является геном-супрессором опухоли, то есть это ген, который защищает клетку от одного шага на пути к раку. Когда этот ген мутирует так, что работает не так, как задумано, или так, что его функция значительно снижается, клетка может прогрессировать до рака, часто в сочетании с другими генетическими изменениями. Тестирование наTP53 Мутации зародышевой линии были впервые разработаны в 1990 году, когда была подтверждена связь между p53 и LFS. С тех пор почти 250 мутаций вTP53 ген не обнаружен.
Мутация в другом гене, hCHK2, также была связана с LFS, однако ее значение неясно. Ген hCHK2 представляет собой ген-супрессор опухоли, который активируется в ответ на повреждение ДНК. Только небольшое количество семей несут эту мутацию, и затронутые имеют такой же диапазон злокачественных новообразований, как и семьи с мутациями TP53.
Насколько высок риск?
Было подсчитано, что в целом у человека с LFS вероятность развития рака к 40 годам составляет 50%, а к 60 годам - вероятность 90%.Если у вас есть LFS, ваш индивидуальный риск частично зависит от того, мужчина вы или женщина, причем женщины обычно имеют более высокий риск, чем мужчины.
Если вы посмотрите на пожизненный риск рака у мужчин и женщин с LFS в возрасте 50 лет, то риск развития рака распадается следующим образом: 93% для женщин и 68% для мужчин. Если у них действительно разовьется рак, то у женщин он также будет развиваться в более раннем возрасте: в среднем 29 лет по сравнению с 40 годами у мужчин.
Согласно исследованию Май и его коллег, более высокий риск у женщин в основном связан с ранним началом рака груди. Эти исследователи также обнаружили, что среди женщин с положительным результатом теста на мутации TP53 рак груди был самым распространенным злокачественным новообразованием. Кумулятивная заболеваемость раком груди составила около 85% к 60 годам. В том же исследовании риск рака груди значительно увеличился в возрасте 20 лет, подтверждая, что скрининг на рак груди, начинающийся в возрасте 20 лет, является хорошей практикой для женщин с LFS.
Этот уровень риска мутаций TP53 сопоставим с уровнем риска, наблюдаемым у женщин с мутациями зародышевой линии в BRCA1 и BRCA2 - эти гены приобрели известность благодаря популярным сообщениям о генетическом тестировании мутаций BRCA1 / 2 и профилактических мастэктомиях (таких знаменитостей, как Анджелина Джоли).
Какие основные виды рака вовлечены?
Любой рак может развиться у любого человека в любое время. Однако известно, что люди с LFS имеют ранний диагноз рака и имеют высокий риск в течение жизни нескольких «основных» видов рака, включая следующие:
- Остеосаркома-самый распространенный вид рака, который начинается с костей
- Саркомы мягких тканей- тип рака, который развивается из определенных тканей, таких как жир, мышцы, нервы, фиброзные ткани, кровеносные сосуды или глубокие ткани кожи
- Рак груди с ранним началом
- Опухоли головного мозга
- Лейкемия- рак кроветворных клеток
- Карцинома коры надпочечников- рак коры надпочечников, который является внешним слоем надпочечников. Надпочечники расположены над почками и играют важную роль в различных гормональных функциях.
В исследовании 1997 года, проведенном Kleihues, наиболее часто встречающейся саркомой при LFS была остеосаркома, что соответствует 12,6% случаев, за ней следуют опухоли головного мозга (12%) и саркомы мягких тканей (11,6%). Из сарком мягких тканей наиболее часто выявляются рабдомиосаркомы (RMS). К другим менее частым саркомам относятся фибросаркомы (которые больше не считаются истинной сущностью), атипичные фиброксантомы, лейомиосаркомы, липосаркомы глазницы, саркомы веретенообразных клеток и недифференцированные плеоморфные саркомы. Гематологические новообразования или рак крови (например, острый лимфобластный лейкоз и лимфома Ходжкина) и адренокортикальные карциномы встречались с частотой 4,2 и 3,6% соответственно.
По мере того как было идентифицировано все больше семей с генетическими мутациями, типичными для LFS, вовлекалось гораздо больше раковых заболеваний.
Спектр рака LFS расширился и включает меланому, рак легких, желудочно-кишечного тракта, щитовидной железы, яичников и другие виды рака.
Согласно традиционным оценкам, риск развития саркомы мягких тканей и рака головного мозга, по-видимому, наиболее высок в детстве, в то время как риск остеосаркомы может быть самым высоким в подростковом возрасте, а риск рака груди у женщин значительно увеличивается примерно в возрасте 20 лет и сохраняется в более старшем возрасте. совершеннолетие. Однако эти статистические данные могут изменяться, поскольку методы тестирования генов предрасположенности к раку постоянно развиваются.
Как определяется синдром Ли-Фраумени?
Существуют разные критерии и определения этого синдрома. Некоторые из них более инклюзивны, чем другие. Классическая LFS является наиболее ограничительным определением, так как требует диагностики саркомы до 45 лет, в то время как последующие определения, такие как критерии Chompret, пытались объединить в развивающиеся научные знания о типах опухолей и о возрасте на момент постановки диагноза.
Классические критерии LFS:
- Вам поставили диагноз саркома (тип рака, который включает клетки мышечного / скелетного / суставного / жирового происхождения) в возрасте до 45 лет. и
- Родственник первой степени родства (родитель, брат, сестра или ребенок) с любым раком, диагностированным в возрасте до 45 лет. и
- Другой родственник первой или второй степени родства (в том числе тети, дяди и другие) с любым раком, диагностированным в возрасте до 45 лет, или саркомой, диагностированной в любом возрасте.
Критерии типа Li-Fraumeni (LFL):
- Критерии LFL охватывают более широкую сеть, включая другие типы рака и некоторых родственников, диагностированных после 45 лет, и используются два разных определения:
- Определение березы: вам поставлен диагноз рака или саркомы в детстве, опухоли головного мозга или карциномы коры надпочечников, диагностированных в возрасте до 45 лет. и родственник первой или второй степени родства с типичным раком Li-Fraumeni (саркома, рак груди, опухоль головного мозга, карцинома коры надпочечников или лейкемия) в любом возрасте и родственник первой или второй степени родства с любым раком в возрасте до 60 лет.
- Определение угрей: у вас есть 2 родственника первой или второй степени родства со злокачественными новообразованиями, связанными с Li-Fraumeni (саркома, рак груди, опухоль мозга, лейкемия, опухоль коры надпочечников, меланома, рак простаты, рак поджелудочной железы) в любом возрасте.
Критерии Хомпрета:
- У вас есть опухоль, относящаяся к спектру опухолей Li-Fraumeni (саркома мягких тканей, остеосаркома, пременопаузальный рак молочной железы, опухоль мозга, карцинома коры надпочечников, лейкемия или бронхоальвеолярный рак легких) в возрасте до 46 лет.икак минимум один родственник первой или второй степени родства с опухолью Li-Fraumeni (за исключением рака груди, если у вас рак груди) до 56 лет или с множественными опухолямиили
- У вас множественные опухоли (кроме множественных опухолей молочной железы), 2 из которых относятся к спектру опухолей Li-Fraumeni, а первая возникла в возрасте до 46 лет.или
- Вам поставили диагноз карцинома коры надпочечников или опухоль сосудистого сплетения, независимо от семейного анамнеза.
Согласно обзору LFS, проведенному Шнайдером и его коллегами, по крайней мере 70% людей, диагностированных клинически (то есть с использованием определений, подобных приведенным выше), имеют идентифицируемую вредную мутацию зародышевой линии в гене-супрессоре опухоли TP53.
Лечение рака
Если у человека с LFS развивается рак, рекомендуется плановое лечение рака, за исключением рака груди, при котором рекомендуется мастэктомия, а не лампэктомия, чтобы снизить риск второго рака груди, а также избежать лучевой терапии.
Пациентам с LFS рекомендуется по возможности избегать лучевой терапии, чтобы снизить риск вторичных радиационно-индуцированных злокачественных новообразований. Однако, когда радиация считается необходимой с медицинской точки зрения для повышения шансов на выживание при данной злокачественной опухоли, ее можно использовать по усмотрению лечащего врача и пациента.
Скрининг и наблюдение
К экспертам все чаще обращаются к специалистам с просьбой прийти к единому мнению о том, как следует обследовать семьи с FLS и заботиться о них. К сожалению, хотя наука быстро развивается, такого консенсуса пока нет во всех областях.
Частота вредных TP53 мутации в общей популяции неизвестны, и истинная частота FLS неизвестна. Оценки варьируются от 1 из 5 000 до 1 из 20 000. По мере того, как все больше семей проходят тестирование TP53, истинная распространенность LFS может стать более ясной.
Устранение риска рака груди
В Соединенных Штатах руководство Национальной комплексной онкологической сети (NCCN) рекомендует ежегодную МРТ молочной железы в возрасте от 20 до 29 лет и ежегодную МРТ и маммографию в возрасте от 30 до 75 лет. В Австралии национальные руководства рекомендуют предлагать двустороннюю мастэктомию, в противном случае рекомендуется ежегодная МРТ молочной железы от 20 до 50 лет. Schon и его коллеги рекомендуют рассмотреть вариант двусторонней мастэктомии или скрининга груди, снижающей риск, у женщин без рака с мутацией вTP53 ген.
Рекомендации NCCN
Основываясь на выводах о том, что риск рака груди значительно увеличивается после второго десятилетия, рекомендации включали, что двусторонняя мастэктомия должна рассматриваться с 20 лет. Ежегодный пик риска рака груди достигает примерно в возрасте 40–45 лет, а затем снижается, так что двусторонняя мастэктомия реже приносит пользу женщинам старше 60 лет.
- Осведомленность о груди, начиная с 18 лет, с периодическим постоянным самоосмотром груди.
- Клинический осмотр груди каждые 6–12 месяцев, начиная с 20 лет.
- Возраст 20–29 лет, ежегодное МРТ молочной железы с контрастированием
- Возраст 30–75 лет, ежегодное обследование МРТ молочной железы с контрастированием и маммография с учетом томосинтеза.
- Возраст> 75 лет, лечение следует рассматривать в индивидуальном порядке.
- Для женщин с мутацией TP53, которые лечатся от рака груди и у которых не выполнялась двусторонняя мастэктомия, следует продолжить обследование с помощью ежегодной МРТ груди и маммографии, как описано выше.
- Когда обсуждается вариант мастэктомии со сниженным риском, необходимо проконсультироваться относительно степени защиты, степени возрастного риска рака, вариантов реконструкции и конкурирующих рисков других видов рака. В такие обсуждения должны быть включены психосоциальные, социальные аспекты и аспекты качества жизни прохождения мастэктомии, снижающей риск.
Устранение других рисков рака
Рекомендации NCCN
- Комплексное медицинское обследование, включая неврологическое обследование с высоким индексом подозрения на редкие виды рака и вторичные злокачественные новообразования у выживших после рака каждые 6–12 месяцев.
- Колоноскопия и верхняя эндоскопия каждые 2–5 лет, начиная с 25 лет или за 5 лет до самого раннего известного рака толстой кишки в семье (в зависимости от того, что наступит раньше).
- Ежегодное дерматологическое обследование с 18 лет.
- Ежегодная МРТ всего тела
- Ежегодная МРТ головного мозга может выполняться как часть МРТ всего тела или как отдельное обследование.
Другие формы скрининга и наблюдения
Было проведено пилотное испытание позитронно-эмиссионной томографии (FDG-PET) / компьютерной томографии у взрослых с LFS, которое выявило опухоли у трех из 15 человек. Эти ПЭТ-КТ-сканирование, хотя и отлично подходят для обнаружения определенных опухолей, также увеличивают дозу облучения каждый раз, когда они проводятся, поэтому этот метод сканирования был остановлен и был заменен на МРТ всего тела для взрослых сTP53 вредные варианты.
Несколько исследовательских групп начали использовать программу интенсивного скрининга, включая быструю МРТ всего тела, МРТ головного мозга, УЗИ брюшной полости и лабораторные тесты кортикальной функции надпочечников. Такая программа наблюдения может улучшить выживаемость людей с LFS, обнаруживая опухоли до появления каких-либо симптомов, но необходимы дополнительные исследования, чтобы показать, что такой режим работает у взрослых и детей с LFS.
Людей с LFS спрашивали об их отношении к надзору за раком, и большинство из них, кажется, верят в ценность надзора для обнаружения опухолей на ранней стадии. Они также сообщили о чувстве контроля и безопасности, связанном с участием в регулярной программе наблюдения.
Тестирование детей на мутации TP53
Можно тестировать детей и подростков на характерные мутации LFS, но были высказаны опасения по поводу потенциальных рисков, преимуществ и ограничений этого, включая отсутствие проверенных стратегий надзора или профилактики, а также опасения по поводу стигматизации и дискриминации.
Рекомендуется тестировать людей моложе 18 лет наTP53 патогенные варианты должны быть определены в рамках программы, которая предоставляет как до-, так и послетестовую информацию и консультации.
- доля
- кувырок
- Эл. адрес
- Текст