Содержание
Онкогены - это мутировавшие гены, которые могут способствовать развитию рака. В немутантном состоянии у всех есть гены, которые называются протоонкогенами. Когда протоонкогены мутируют или увеличиваются в количестве (амплификация) из-за повреждения ДНК (например, воздействия канцерогенов), белки, продуцируемые этими генами, могут влиять на рост, пролиферацию и выживаемость клетки и потенциально приводить к образованию злокачественной опухоли.Существует множество сдержек и противовесов, и для развития рака чаще всего требуются мутации или другие генетические изменения как онкогенов, так и генов-супрессоров опухолей (генов, которые производят белки, которые либо восстанавливают, либо уничтожают поврежденные клетки).
Как онкогены вызывают рак
Рак возникает чаще всего при серии мутаций в протоонкогенах (заставляющих их становиться онкогенами) и генов-супрессоров опухолей приводит к неконтролируемому и неконтролируемому росту клеток. Однако развитие рака гораздо легче понять, если посмотреть на различные этапы и отсутствие регулирования, которое происходит с течением времени.
Протоонкогены и онкогены
Протоонкогены - это нормальные гены, присутствующие в ДНК каждого человека. Эти гены являются «нормальными» в том смысле, что они играют важную роль в нормальном росте и делении клеток и особенно важны для роста и развития плода во время беременности.
Эти гены действуют как план, кодирующий белки, запускающие рост клеток. Проблема возникает, когда эти гены мутируют или активируют в более позднем возрасте (если они становятся онкогенами), что может привести к образованию раковой опухоли.
Большинство онкогенов начинаются как нормальные протоонкогены. Однако белки, продуцируемые онкогенами, отличаются от белков, продуцируемых протоонкогенами, тем, что у них отсутствуют нормальные регуляторные функции.
В то время как продукты (белки), продуцируемые протоонкогенами, зависят от факторов роста и других сигналов для стимуляции роста клеток, продукты онкогенов могут приводить к росту клеток, даже если эти другие сигналы отсутствуют. В результате количество клеток начинает превышать число нормальных окружающих клеток, и образуется опухоль.
Способы активации (как протоонкогены становятся онкогенами)
Есть несколько способов, которыми нормальные протоонкогены могут активироваться (изменяться) так, что они становятся онкогенами. Процесс может начаться, когда канцерогены (вызывающие рак) в окружающей среде вызывают мутацию или амплификацию протоонкогена.
Исследования на животных показали, что химические канцерогены могут вызывать мутации, рас от протоонкогенов до онкогенов. Это открытие является подходящим, поскольку мутации KRAS при раке легких чаще встречаются у курильщиков, чем у никогда не куривших.
Тем не менее, повреждение ДНК может произойти случайно во время нормального роста клеток; даже если бы мы жили в мире, свободном от канцерогенов, возник бы рак.
Повреждение ДНК может принимать одну из нескольких форм:
- Точечные мутации: Изменения в одном основании (нуклеотиде), а также вставки или делеции в ДНК могут привести к замене одной аминокислоты в белке, которая изменяет функцию.
- Амплификации генов: Дополнительные копии гена приводят к тому, что большее количество продукта гена (белков, которые приводят к росту клеток) производятся или «экспрессируются».
- Транслокации / перестановки: Перемещение части ДНК из одного места в другое может происходить несколькими способами. Иногда протоонкоген перемещается в другой участок хромосомы, и из-за этого местоположения наблюдается более высокая экспрессия (продуцируется большее количество белка). В других случаях протоонкоген может сливаться с другим геном, который делает протоонкоген (теперь онкоген) более активным.
Мутации также могут происходить в регуляторной или промоторной области рядом с протоонкогеном.
Онкогены против генов-супрессоров опухолей
Есть два типа генов, которые при мутации или ином изменении могут увеличить риск развития рака: онкогены и гены-супрессоры опухолей. Сочетание изменений обоих этих генов часто участвует в развитии рака.
Даже когда происходит повреждение ДНК, такое как точечные мутации, при превращении протоонкогена в онкоген, многие из этих клеток восстанавливаются. Другой тип генов, гены-супрессоры опухолей, кодирует белки, которые функционируют для восстановления поврежденной ДНК или устранения поврежденных клеток.
Эти белки могут помочь снизить риск рака даже при наличии онкогена. Если также присутствуют мутации в генах-супрессорах опухолей, вероятность развития рака выше, поскольку аномальные клетки не восстанавливаются и продолжают выживать, вместо того чтобы подвергаться апоптозу (запрограммированной гибели клеток).
Есть несколько различий между онкогенами и генами-супрессорами опухолей:
ОнкогеныЧаще всего аутосомно-доминантный, что означает, что для повышения риска рака необходимо мутировать только одну копию гена.
Включено мутацией (усиление функции)
Можно визуализировать как ускоритель, если рассматривать клетку как машину
Чаще всего (но не всегда) аутосомно-рецессивная мутация должна произойти в обеих копиях, прежде чем она увеличит риск развития рака.
Отключено мутацией
Можно визуализировать как педаль тормоза, если рассматривать камеру как автомобиль.
От мутаций до рака
Как отмечалось ранее, рак обычно начинается после накопления мутаций в клетке, включая мутации в нескольких протоонкогенах и нескольких генах-супрессорах опухолей. Когда-то считалось, что активация онкогенов, приводящая к неконтролируемому росту, - это все, что необходимо для преобразования нормальной клетки в раковую, но теперь мы знаем, что чаще всего необходимы и другие изменения (например, изменения продлевающие выживаемость поврежденных клеток).
Эти изменения не только приводят к клеткам, которые бесконтрольно растут и делятся, но и не реагируют на нормальные сигналы клеток о смерти, не соблюдают границы с другими клетками (теряют контактное торможение) и другие характеристики, которые заставляют раковые клетки вести себя по-другому. чем нормальные клетки.
Раковые клетки против нормальных клеток: чем они отличаются?Однако некоторые типы рака связаны только с мутациями одного гена, например, с детской ретинобластомой, вызванной мутацией в гене, известном как RB1.
Наследственность (зародышевая линия) и приобретенные (соматические) мутации
Разговоры о мутациях и раке могут сбивать с толку, потому что необходимо учитывать два разных типа мутаций.
- Мутации зародышевой линии: Наследственные мутации или мутации зародышевой линии - это генные мутации, которые присутствуют при рождении и существуют во всех клетках организма. Примерами мутаций зародышевой линии являются мутации в генах BRCA (гены-супрессоры опухолей) и генах, не относящихся к BRCA, которые увеличивают риск развития рака груди.
- Соматические мутацииНапротив, соматические или приобретенные мутации - это те, которые возникают после рождения и не передаются от одного поколения к другому (не по наследству). Эти мутации не присутствуют во всех клетках, а скорее возникают в клетках определенного типа в процессе того, как эта клетка становится злокачественной или злокачественной. Многие из целевых терапий, используемых для лечения рака, предназначены для устранения изменений в росте клеток, вызванных этими конкретными мутациями.
Онкобелки
Онкопротеины - это продукты (белки), которые кодируются онкогенами и вырабатываются при транскрибировании и трансляции гена (процесс «записи кода» на РНК и производства белков).
Существует много типов онкопротеинов в зависимости от конкретного присутствующего онкогена, но большинство из них работают для стимуляции роста и деления клеток, подавления гибели клеток (апоптоза) или ингибирования клеточной дифференцировки (процесса, благодаря которому клетки становятся уникальными). Эти белки также могут играть роль в прогрессировании и агрессивности уже имеющейся опухоли.
История
Концепция онкогенов теоретизировалась более века, но первый онкоген не был выделен до 1970 года, когда онкоген был обнаружен в вызывающем рак вирусе, называемом вирусом саркомы Рауса (куриный ретровирус). Было хорошо известно, что некоторые вирусы и другие микроорганизмы могут вызывать рак, и на самом деле от 20% до 25% случаев рака во всем мире и около 10% в Соединенных Штатах вызываются этими невидимыми организмами.
Однако большинство раковых заболеваний возникают не в связи с инфекционным организмом, и в 1976 году было обнаружено, что многие клеточные онкогены являются мутировавшими протоонкогенами; гены, обычно присутствующие у людей.
С тех пор многое было изучено о том, как функционируют эти гены (или белки, которые они кодируют), и некоторые из захватывающих достижений в лечении рака связаны с воздействием на онкопротеины, ответственные за рост рака.
Типы и примеры
Различные типы онкогенов по-разному влияют на рост (механизмы действия), и чтобы понять это, полезно посмотреть, что участвует в нормальной пролиферации клеток (нормальный рост и деление клеток).
Большинство онкогенов регулируют пролиферацию клеток, но некоторые ингибируют дифференцировку (процесс превращения клеток в уникальные типы клеток) или способствуют выживанию клеток (ингибируют запрограммированную смерть или апоптоз). Недавние исследования также показывают, что белки, продуцируемые некоторыми онкогенами, подавляют иммунную систему, снижая вероятность того, что аномальные клетки будут распознаны и устранены иммунными клетками, такими как Т-клетки.
Рост и деление клетки
Вот очень упрощенное описание процесса роста и деления клеток:
- Должен присутствовать фактор роста, который стимулирует рост.
- Факторы роста связываются с рецептором фактора роста на поверхности клетки.
- Активация рецептора фактора роста (из-за связывания факторов роста) активирует белки, передающие сигнал. Для эффективной передачи сообщения ядру клетки следует каскад сигналов.
- Когда сигнал достигает ядра клетки, факторы транскрипции в ядре инициируют транскрипцию.
- Затем белки клеточного цикла влияют на продвижение клетки по клеточному циклу.
Хотя существует более 100 различных функций онкогенов, их можно разбить на несколько основных типов, которые превращают нормальную клетку в самодостаточную раковую клетку. Важно отметить, что некоторые онкогены производят белки, которые функционируют более чем в одной из этих областей.
Факторы роста
Некоторые клетки с онкогенами становятся самодостаточными, производя (синтезируя) факторы роста, на которые они реагируют. Увеличение количества факторов роста само по себе не приводит к раку, но может вызвать быстрый рост клеток, что увеличивает вероятность мутаций.
Пример включает протоонкоген SIS, который при мутации приводит к перепроизводству тромбоцитарного фактора роста (PDGF). Повышенный уровень PDGF присутствует при многих видах рака, особенно при раке костей (остеосаркома) и при одном типе опухоли головного мозга.
Рецепторы фактора роста
Онкогены могут активировать или увеличивать количество рецепторов факторов роста на поверхности клеток (с которыми они связываются).
Один пример включает онкоген HER2, который приводит к значительному увеличению количества белков HER2 на поверхности клеток рака груди. Примерно в 25% случаев рака груди количество рецепторов HER2 в 40-100 раз выше, чем в нормальных клетках груди. Другим примером является рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), который обнаруживается примерно в 15% немелкоклеточного рака легких.
Белки передачи сигналов
Другие онкогены влияют на белки, участвующие в передаче сигналов от рецептора клетки к ядру. Из этих онкогенов семейство ras является наиболее распространенным (KRAS, HRAS и NRAS), обнаруженным примерно в 20% случаев рака в целом. BRAF при меланоме также относится к этой категории.
Нерецепторные протеинкиназы
Нерецепторные протеинкиназы также включены в каскад, несущий сигнал роста от рецептора к ядру.
Хорошо известным онкогеном, вовлеченным в хронический миелогенный лейкоз, является ген Bcr-Abl (филадельфийская хромосома), вызванный транслокацией сегментов хромосомы 9 и хромосомы 22. Когда белок, продуцируемый этим геном, тирозинкиназа, постоянно продуцируется, он приводит к непрерывному сигналу для клетки, чтобы расти и делиться.
Факторы транскрипции
Факторы транскрипции - это белки, которые регулируют вход клеток и их прохождение в клеточном цикле.
Примером может служить ген Myc, который чрезмерно активен при раковых заболеваниях, таких как некоторые лейкемии и лимфомы.
Белки контроля клеточного цикла
Белки, контролирующие клеточный цикл, являются продуктами онкогенов, которые могут влиять на клеточный цикл разными способами.
Некоторые, такие как циклин D1 и циклин E1, работают для прохождения определенных стадий клеточного цикла, таких как контрольная точка G1 / S.
Регуляторы апоптоза
Онкогены могут также продуцировать онкопротеины, которые снижают апоптоз (запрограммированную гибель клеток) и приводят к увеличению продолжительности жизни клеток.
Примером является Bcl-2, онкоген, который продуцирует белок, связанный с клеточной мембраной, который предотвращает гибель клеток (апоптоз).
Онкогены и лечение рака
Исследования онкогенов сыграли значительную роль в некоторых новых вариантах лечения рака, а также в понимании того, почему некоторые методы лечения могут не работать так же хорошо для некоторых людей.
Рак и онкогенная зависимость
Раковые клетки, как правило, имеют множество мутаций, которые могут повлиять на ряд процессов роста клетки, но некоторые из этих онкогенов (мутировавшие или поврежденные протоонкогены) играют большую роль в росте и выживании раковых клеток, чем другие. Например, есть несколько онкогенов, которые связаны с раком груди, но лишь некоторые из них, по-видимому, необходимы для развития рака. Зависимость рака от этих конкретных онкогенов называется онкогенная зависимость.
Исследователи воспользовались этой зависимостью от определенных онкогенов - пресловутой «ахиллесовой пята» рака - для создания лекарств, нацеленных на белки, производимые этими генами. Примеры включают:
- Лекарство Гливек (иматиниб) для хронического миелолейкоза, нацеленного на преобразователь сигнала abl
- HER2-таргетная терапия которые нацелены на клетки с зависимостью от онкогенов HER-2 / neu при раке груди
- Таргетная терапия EGFR для рака с онкогенной зависимостью EGFR при раке легких
- Ингибиторы BRAF при меланомах с онкогенной зависимостью от BRAF
- Такие препараты, как Витракви (ларотректиниб) которые ингибируют белки, продуцируемые гибридными генами NTRK, и могут быть эффективными при ряде различных видов рака, содержащих онкоген
- Другие таргетные методы лечения в том числе лекарства, которые нацелены на Kras при раке поджелудочной железы, циклин D1 при раке пищевода, циклин E при раке печени, бета-катенин при раке толстой кишки и др.
Онкогены и иммунотерапия
Понимание белков, продуцируемых онкогенами, также помогло исследователям начать понимать, почему некоторые люди с раком могут лучше реагировать на иммунотерапевтические препараты, чем другие, например, почему люди с раком легких, содержащим мутацию EGFR, с меньшей вероятностью будут реагировать на ингибиторы контрольных точек.
В 2004 году один исследователь обнаружил, что раковые клетки с мутациями RAS также продуцируют цитокин (интерлейкин-8), который подавляет иммунный ответ. У большого процента рака поджелудочной железы есть мутации RAS, и считается, что подавление иммунного ответа онкогеном может помочь объяснить, почему иммунотерапевтические препараты были относительно неэффективными при лечении этих видов рака.
Другие онкогены, которые, по-видимому, негативно влияют на иммунную систему, включают EGFR, бета-катенин, MYC, PTEN и BCR-ABL.
Слово от Verywell
Понимание протоонкогенов, онкогенов и генов-супрессоров опухолей помогает исследователям понять как процессы, которые приводят к образованию и прогрессированию рака, так и методы лечения рака, основанные на конкретных эффектах продуктов онкогенов. По мере появления дополнительной информации вполне вероятно, что эти открытия не только приведут к дальнейшим методам лечения рака, но и помогут раскрыть процессы, с помощью которых начинается рак, чтобы можно было предпринять профилактические меры.